Achr receptor

目的 通过生物信息学方法预测早幼粒细胞白血病蛋白与TAK1结合蛋白的相互作用，并通过免疫共沉淀方法进行实验验证。方法 使用Rosetta软件，采用比PLX5622溶解度较建模的方法，构建TAB1蛋白的三维模型；在PDB数据库中检索PML蛋白二级结构，并解析其晶体结构和三维结构。Zdock3.0.2软件进行PML与TAB1的蛋白-蛋白对接，并提取最佳构象进行对接模型的分子结构分析。α-MMC处理的M1炎性巨噬细胞，利用免疫共沉淀技术检测两种蛋白的相互作用。结果 以PML的6IMQ为对接部位时，PML蛋白与TAB1蛋白能形成3个盐桥、6个氢键和6个疏水作用；以PML的5YUF为点击此处对接部位时，PML蛋白与TAB1蛋白能形成1个氢键、3个静电相Infected aneurysm互作用和9个疏水作用，两种对接模式皆能形成良好的分子对接和相互作用；在α-MMC处理4 h后，其PML-IP组的细胞裂解沉淀液中分别能检测到显著的PML和TAB1阳性蛋白条带。结论 PML蛋白与TAB1蛋白能发生较强的相互作用。

目的 分析青蒿素(ART)对调节性T淋巴细胞(Tregs)功能的影响及机制，并评估其在系统性红斑狼疮(SLE)小鼠模型中的治疗潜力。方法 (1)使用生物信息学方法分析叉状头/翅膀状螺旋转录因子3(Foxp3)基因缺失的Tregs与Foxp3~+Tregs中差异性表达基因(DEGs)并行DEGs富集通路分析。利用String数据库进一步明确神经纤毛蛋白-1(NRP1)、人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源蛋白(PTEN)、Fendocrine immune-related adverse eventsoxp3之间的关系。同时使用ZDOCK进行PTEN与NRP1物理对接。(2)体内实验中将降植烷诱导的SLE小鼠分别使用0.4%甲基纤维素(对照组)、PTEN抑制剂(SF1670)和ART腹腔注射28 d。比较各组外周血清双链DNA(dsDNA)、抗核抗体(ANA)、促炎因子[白细胞介素(IL)-6、IL-1、IL-23、IL-17]及抗炎因子(IL-10)的表达水平及脾脏淋巴细胞中Tregs占比。另将纯化的外周血Tregs予0.1%二甲基亚砜、SF1670和ART分别干预24 h,比较不同组细胞中磷酸化PTEN(pPTEN)表达水平。结果 通过生物信息学分析发现，Foxp3基因表达与NRP1和PTEN有关，且这3个蛋白之间存在相互作用，且NRP1与PTEN具有物理接触。体外实验结果显示：与对照组相比，ART组的NRP1(P>0.05)和pPTEN(P<0.05)表达上调；ART明显降低了SLE小鼠体内促炎症因子、ANA和dsDNALorlatinib体内表达水平，并明显提高了Tregs占比，降低了效应性T淋巴细Baricitinib溶解度胞占比，而使用PTEN抑制剂(SF1670)则出现与ART相反的结果。结论 ART对Tregs的诱导作用与NRP1、PTEN活性升高有关，ART可能通过调节NRP1/PTEN/Foxp3信号通路减轻SLE小鼠的炎性反应。

【目的】探讨肉桂醛通过调节腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/胆固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP1c)信号通路对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠肝损伤的影响。【方法】实验随机分为正常组，模型组，肉桂醛低、中、高剂量组及肉桂醛高剂量+Compound C(AMPK抑制剂)组，每组15只小鼠。除正常组，其他各组给予高脂饲料喂养构建NASH模型。干预治疗后，观察肝组织病理形态变化，检测血清生化指标[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）]，肝组织氧化应激指标[丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）],AMPK/SREBP1c通路蛋白[磷酸化AMPK(p-AMPK)、AMPK、SREBP1c、乙酰辅Microbial dysbiosis酶A羧化酶（ACC）、磷酸化ACC(p-ACC)、肉毒碱棕榈酰转移酶1(CPT1)、硬脂酰辅酶A去饱和酶1(Scd1)]表达，及CPT1α、长链酯酰辅酶A脱氢酶（Lcad）、ACC1、脂肪酸合成酶（FAS）的mRNA表达水平。【结果】与正常组比较，模型组Baricitinib分子量肝脏脂肪变性，脂质沉积和纤维化间质增多，ALT、AST、TG、TC,MDA含量，SREBP1c、Scd1蛋白表达，ACC1、FAS mRNA表达水平显著升高，SOD、GSH活性，p-AMPK、AMPK、p-ACC、ACC、CPT1蛋白表达，CPT1α、Lcad m RNA表达水平显著降低（P<0.05）；与模型组比较，肉桂醛低、中、高剂量组脂质沉积和纤维化间质减少，ALT、AST、TG、TC、MDA含量，SREBP1c、Scd1蛋白表达，ACC1、FAS mRNA表达水平显著降低，SOD、GSH活性，p-AMPK、AMPK、p-ACC、ACC、CPT1蛋白表达，CPT1α、Lcad mRNA表达水平显著升高（P<0.05），且呈剂量依赖性；与肉桂醛高剂量组比较，肉桂醛高剂量+CompouBI 10773使用方法nd C组上述指标均被逆转（P<0.05）。【结论】肉桂醛可能通过调控AMPK/SREBP1c通路，抑制氧化应激，改善肝脏脂肪变性，减轻NASH小鼠肝损伤。

蓝藻水华的暴发严重影响了水生生物以及饮用水的安全,溶藻菌能够以直接或间接selleck的方式对蓝藻水华起到防治作用.www.selleck.cn/products/Paclitaxel(Taxol)以中国知网和Web of Science两个数据库中2002至2022年蓝藻溶藻菌及其相关领域的文献为数据源,运用CiteSpace软件构建关于发文作者、国家、机构以及关键词的知识图谱,分析该领域的研究热点以及未来研究趋势.结果表明:(1)近年来关于蓝藻溶藻菌方面的发文量一直呈上升趋势,国内主要以中国科学院、西南大学等单位为主,国外主要以韩国汉阳大学等单位为主;(2)2022年以前研究者主要关注蓝藻溶藻菌的分离鉴定、菌藻关系、放线菌、氧化human infection应激、16S rRNA、溶藻机制、微生物群体、浮游植物、溶藻物质成分、培养条件优化等方面,2022年以后,蓝藻溶藻菌的分离鉴定、蓝藻水华的生物治理、氧化应激反应、溶藻分子机制、群体感应(quorum sensing,QS)、藻毒素降解等方面可能会被持续关注,而关于溶藻物质和相关编码基因的深层挖掘等可能成为潜在的关注热点.

背景：研究表明铁死亡与血管性痴呆存在密切联系，通脉开窍丸对于改善血管性痴呆患者的认知功能有一定疗效，但其作用机制不明确。目的：基于核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2,Nrf2)/血红素氧合酶1(heme oxygenase-1,HO-1)/谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4, GPX4)信号通路调控铁死亡探讨通脉开窍丸对血管性痴呆干预作用以及分子机制。方法：84只雄性SD大鼠，其中12只大鼠用作假手术组，其余大鼠用改良2-VO法制备成血管性痴呆的模型，成模后随机分为模型组、通脉开窍丸高、中、低剂量(27.6,13.8,6.9 g/kg)组、联合组[通脉开窍丸高剂量+ML385(20 mg/kg)]、盐酸多奈哌齐组(0.45 mg/kg)，灌胃给药1次/d，联合组同时腹腔注射Nrf2抑制剂ML385,1次/d，连续4周。pneumonia (infectious disease)采用Morris水迷宫检测大鼠的学习记忆能力；苏木精-伊红染色观察各组大鼠海马组织中神经元病理学变化；比色法试剂盒检测大鼠血清中还原型谷胱甘肽、Fe~(2+)、丙二醛的浓度；普鲁士蓝染色法检测大鼠海马组织中铁沉积情况；透射电镜观察大鼠海马组织中神经元线粒体超微结构变化；蛋白免疫印迹法检测大鼠海马神经元Nrf2、HO-1、GPX4、XCT、铁蛋白重链1(ferritin heavy chain 1,FTH1)蛋白的表达。结果与结论：(1)与假手术相比，模型组大鼠逃避潜伏期时间明显延长(P <0.05)，穿越平台次数明显减少(P <0.05)；海马组织松散，神经元细胞核深染，染色质固缩甚至裂解；CA1区铁离子聚集；线粒体萎缩变小，线粒体嵴溶解消失，线粒体膜密度增厚；血清中Fe~(2+)、丙二醛水平上升，还原型谷胱甘肽水平下降(Phttps://www.selleck.cn/products/r428.html <0.05)；海马组织GPX4、HO-1、XCT、Nrf2、FTH1蛋白表达显著降低(P <0.05)。(2)与模型组相比，通脉开窍丸各剂量组和盐酸多奈哌齐组大鼠平均逃避潜伏期均明显缩短(P <0.05)，穿越平台次数增加(P <0.05)；海马神经元恢复明显，CA1区神经元铁离子聚集明显减少，线粒体结构和功能好转；血清Fe~(2+)、丙二醛水平显著降低(P <0.05)，血清还原型谷胱甘肽浓度及海马组织中GPX4,HO-1,XCT,AZD1152-HQPA价格Nrf2,FTH1蛋白表达显著升高(P <0.05)。(3)与通脉开窍丸高剂量组相比，盐酸多奈哌齐组治疗效果差异无显著性意义(P> 0.05)，联合组大鼠水迷宫逃避潜伏期时间延长(P <0.05)，穿越平台次数减少(P <0.05)，大鼠CA1区神经元病理改变情况不明显，铁沉淀增加，血清中丙二醛、Fe~(2+)浓度增加(P <0.05)，还原型谷胱甘肽浓度减少(P <0.05)，海马组织神经元线粒体萎缩变小，且Nrf2、XCT、HO-1、GPX4、FTH1蛋白的表达减少(P<0.05)。在一定范围内，通脉开窍丸剂量越高效果越好，且高剂量治疗效果不亚于盐酸多奈哌齐。(4)结果说明，通脉开窍丸可以减轻大鼠海马组织神经元病理改变，改善血管性痴呆大鼠的认知功能，其作用机制可能与Nrf2/HO-1/GPX4信号通路的激活抑制铁死亡有关。

[目的]慢性肾病(Chronic kidney disease,CKD)、非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)等代谢综合疾病人数呈上升态势,但是目前临床用药十分有限。凋亡信号调节激酶1(Apoptosis Signal Regulating Kin ase 1,ASK1)是MAPK信号通路中受应激因素激活的MAP3K激酶,并引发下游的炎症、凋亡等生物效应。本研究拟使用ASK1抑制剂CS17919探究其在慢性肾病和非Chronic medical conditions酒精性脂肪肝中的药效作用。[方法]通过高通量筛选得到本次研究的ASK1抑制剂CS17919。体外率先完成ASK1酶学抑制活性实验后,细胞实验使用油酸(OA)和棕榈酸(PA)分别对L02进行刺激,然后添加CS17919进行共培养,CTG法检测其对细胞的保护作用,同时转录组学检测其对相关基因的调控。进—步实验将CS17919与多种细胞系共培养验证细胞毒性。体外细胞验证后,在酶学层面和体内验证CS17919的代谢稳定性,并通过药代数据确定药效模型的给药方式和剂量。体内药效部分采用3种动物模型进行验证,分别为高脂饲料结合CCL4的NASH模型、输尿管结扎肾间质纤维化(UUO)模型、STZ诱导新生小鼠糖尿病肾病(DKD)模型,通BMS-354825研究购买过血液生化指标、组织病理学等与临床相关的指标评价药效。[结果]体外ASK1激酶活性抑制确定其半抑制浓度(IC50)为22.24nM,且其抑制活性与进入临床阶段的ASK1抑制剂Selonsertib(GS4997)相当。L02细胞在CS17919的保护下减弱了OA、PA的刺激作用,而不同浓度(1μM、3μM、10μM)CS17919对细胞的毒副作用均低于GS-4997。RNA-seq转录组学发现CS17919对压力因素或应激因子相关RNA的表达进行了调控。后续与人肾、肝、肺胚细胞共孵肓未见明显的活性抑制现象。CYP1及CYP2酶抑制活性IC50均大于10μM,CYP3A4提示存在低风险的药物相互作用。肝微粒体和血浆稳定性确定CS17919在体内能够稳定存在。体内药代动力学研究结果表明CS17selleck激酶抑制剂919在50-80mg/kg剂量下吸收达到饱和,且确定肝脏和肾脏中药物分布较高可作为药效的靶器官。体内药效方面,CS17919改善了肾病模型中的血液尿素氮、肌酐水平,在糖尿病介导的肾小球损伤模型中改善了肾小球的硬化指数,提高了肾脏的滤过率功能。在非酒精性脂肪肝模型中CS17919治疗降低了肝损相关的转氨酶指标,同时改善了血脂水平,组织病理中可看到炎症和纤维化水平得到了显著的改善。[结论]CS17919作为新型的ASK1酶学研究证实其为特异性ASK1抑制剂,在细胞学层面可以降低外部病理因素带来的细胞损伤。进—步的体内研究发现其具有良好的代谢稳定性。在3种体内模型中CS17919均表现出了积极的治疗作用,表明CS17919在慢性肾病和非酒精性脂肪肝上具有积极的治疗前景。

【目的】分析预测菟丝子黄酮缓解孕期暴露双酚A(bisphenol A,BPA)致仔鼠生殖损伤的潜在活性成分和靶点，探究其可能的作用机制，进而保护动物生殖功能。【方法】通过检索CTD数据库确定BPA潜在靶点，使用TCMSP数据库和TCMIP平台筛选菟丝子黄酮中活性成分和潜在靶点，获得菟丝子黄酮与BPA的共同靶点，利用STRING数据库构建蛋白互作(PPI)网络，使用DAVID数据库进行GO功能和KEGG通路富集分析。应用AutoDock Tools 1.5.7软件将主要活性成分与核心蛋白进行分子对接。在临床试验中用8周龄SPF小鼠制造孕期BPA暴露模型，设置对照组(妊娠1Microbiology抑制剂～17 d灌胃玉米油0.2 mL/d)、BPA组(妊娠1～17 d灌胃含5 mg/kg BW BPA的玉米油0.2 mL/d)和菟丝子黄酮组(www.selleck.cn/products/SB-203580妊娠1～17 d灌胃含5 mg/kg BW BPA和40 mg/kg BW菟丝子黄酮的玉米油0.2 mL/d)。仔鼠21日龄时测定血清中雌激素(estrogen, E_2)水平及卵巢中E_2受体ESR1和ESR2含量。【结果】菟丝子黄酮中主要活性成分可能为槲皮素、山奈酚和异鼠李素，其与BPA交集的潜在靶点有59个。菟丝子黄酮干预BPA的PPI网络中关联度最高的5个靶点分别为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(serine/threonine-protein kinase, AKT1)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、ESR1、丝裂原活化蛋白激酶1 (mitogen-activated protein kinase 1,MAPK1)和丝裂原活化蛋白激酶3 (mitogen-activated protein kinase 3,MAPK3)。GO功能富集分析显示，潜在靶点共富集到375个条目，主要涉及磷酸化、细胞对活性氧的反应、膜、细胞质、蛋白质结合、核苷酸结合、转移酶和激酶活性等。KEGG通路富集分析显示，菟丝子黄酮干预BPA损伤过程主要在癌症通路富集，其次在雌激素信号通路、松弛素信号通路、内分泌抵抗等通路富集，这些可能是菟丝子黄酮干预BPA的主要信号通路。此外，该干预过程也与丝氨酸/苏氨酸激酶Akt信号通路(PI3K-Akt)、促性腺激素释放激素信号通路(GnRH)有一定关系。分子对接结果显示，槲皮素ultrasound in pain medicine、山奈酚、异鼠李素与关键作用靶点AKT1、EGFR、ESR1和MAPK1具有较好结合活性，配体化合物均能稳定地置于受体蛋白的活性对接口袋中。临床试验发现，BPA可极显著降低子代小鼠血清E_2水平(P<0.01),极显著升高ESR1和ESR2含量(P<0.01),扰乱了内分泌稳态，而菟丝子黄酮使激素和受体水平趋于正常。【结论】菟丝子黄酮缓解孕期暴露BPA致仔鼠生殖损伤的作用机制呈多靶点、多系统的特性，除影响机体内分泌相关途径外还可影响癌症通路。

目的 探讨H_2O_2对钠钙交换体(NCX)内向电流的调控及可能的机制。方法 利用绿色荧光蛋白标记表达系统将NCX1.1质粒转染人胚肾293细胞(HEK293),全细胞膜片钳技术记录NCX内向电流，观察H_2O_2对NCX1.1内向电流和I-V曲线的作用及浓度依赖性作用。选取120个转染阳性的HEK293细胞，随机均分成对照组、H_2O_2处理组、Gi蛋白抑制剂百日咳毒素(PTX)及H_2O_2处理组，蛋白激酶A(PKA)抑制剂H89及H_2O_2处理组，记录对比处理前后NCX内向电流的变化。Western-blot法检测HEK293组、H_2O_2组、PTX+H_2O_2组、H89+H_2O_2组处理24 h后细胞NCX1.1蛋白水平的变化。结果 H_2O_2可使NCX1.1内向电流增加，使其电流密度从(-6.22±selleckchem0.53)pA/pF增加至(-12.92±1.12)pA/pF(n=60,t=2.54,P<0.01),在细胞外灌流不同浓度的H_2O_2,NCX1.1内向电流增加呈浓度依赖性特征。在倒斜坡刺激模式中，H_2O_2对内向电流的作用存在电压依赖性。Gi蛋白选择性抑制剂PTX可以逆转H_2O_2的增加效应[H_2O_2:(-12.92±1.12)比H_2O_2+PTX:(-6.76±0.60)pA/pF,t=3.6HIV-infected adolescents1,n=60,P<0.001]。PKA抑制剂H89同样可以逆转H_2O_2的增加效应Z-VAD-FMK体内[H_2O_2:(-12.92±1.12)比H_2O_2+H89:(-7.22±1.60)pA/pF,n=60,t=4.17,P<0.005]。应用H_2O_2与HEK293细胞培养24 h后，观察到细胞NCX1.1蛋白表达增加，而PTX及H89可以逆转H_2O_2对NCX1.1蛋白的增加效应。结论 H_2O_2刺激可增加NCX1.1内向电流，Gi-环磷酸腺苷(cAMP)-PKA信号通路参与该过程的调节。

随着生活污泥产量逐年增高，其无害化利用得到广泛关注。通过碱性热水解可以有效提取污泥中蛋白质、多肽、氨基酸等营养物质得到污泥碱性热解Taurine液（简称热碱液），但还需进一步探索热碱液在农业中的应用。以番茄为供试作物，设热碱液氮量分别为0%(M0)、10%(M1)、20%(M2)、30%(M3)、40%(M4)、60%(M6)及不施氮（N0）7个处理，研究不同热碱液与尿素的配施比例对番茄产量、品质及氮转化的影响。结果表明，M3处理的产量和单果重均达到各处理最高，且分别比M0增加了17.88%和15.19%。番茄的还原糖、可溶性糖、有机酸、维生素C、可溶性固形物含量及糖酸比在施入20%～30%热碱液后均得到显著提升，逼近理想解排序法（TOPSIS法）分析结果显示热碱液替代20%～30%尿素的产量、品质综合VX-661溶解度水平最优。从养分吸收角度来说，20%～30%热碱液的施入最有利于番茄对氮、磷、钾的吸收。M0处理番茄叶中的硝酸还原酶活性最高[19.67μmol/（g·h）]，其次为M2处理[13.61μmol/（g·h）]。M2处理番茄叶中的谷氨酰胺合成酶活性最高[14.40μmol/（g·h）]，其次为M3处理[14.38μmgingival microbiomeol/（g·h）]，二者之间无显著性差异。污泥热碱液的合理施用有利于提高作物的氮转化酶活性，提升番茄的产量及品质，降低果实的硝酸盐含量。

牙周炎是全球范围内的高发性疾病，牙周组织破坏的主要原因是细菌介导的免疫炎症反应。近年来，越来越多的研究表明线粒体功能障碍与牙周炎发生、发展之间存在相关性。本文从氧化应激、炎症反应和线粒体稳态调控三个角度对线粒体功能障碍在牙周炎发生、发展中的作用及相关治疗selleckchem的研究进展进行综述。线粒体是细胞活性氧的主要来源和攻击靶点；线粒体功能障碍会产生大量活性氧，加剧牙周局部的氧化应激，造成细胞毒性和组织损伤；线粒体也是细胞炎症反应的中心，线粒体功能障碍引发的炎症正反馈效应可能解释了牙周炎迁延不愈的特点；仿生材human fecal microbiota料负载药物的方式在恢复线粒体功能、控制牙周炎发展以及促进牙周组织再生上具有潜在价值。然而，线粒体功能障碍在牙周炎发生、发展中的关键作用位点仍不十分清楚，改善线粒体功能在牙周治疗中尚处于实验阶段。未来可重点关注线粒体功能障碍对牙周组Roxadustat MW织细胞的影响，探究其在牙周炎发生、发展中的具体作用机制，以期为牙周炎的治疗提供新思路。