Achr receptor

血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）是由脑血管病危险因素、明显或不明显脑血管病引起的，涵盖从轻度认知障碍到痴呆的一大类综合征，其发病率呈现出逐年上升的趋势，严重3-MA半抑制浓度威胁老年生活质量。调节性细胞死亡（RCD）是可调控的细Timed Up-and-Go胞死亡方式，包括细胞程序性坏死、自噬、细胞焦亡Z-IETD-FMK溶解度等多种形式，拥有独特的生化、形态特征。研究证实，缺血条件下调控RCD可促进细胞生存、减少神经细胞死亡，在延缓VCI的发生发展中具有较大的作用。化学药治疗VCI主要针对改善血管风险因素及对发展到痴呆阶段后的认知能力干预，使用临床已成熟的药物较多，用药安全，但药效一般，对神经细胞的RCD调控较少。临床上也广泛使用中医药治疗VCI，疗效较好，但尚未明确其具体机制，与RCD的关系也缺少相关总结。综述VCI中铁死亡、细胞焦亡、线粒体自噬及依赖性细胞死亡等不同形式RCD的研究进展，以及中医药对RCD的调控，对VCI的治疗作用，以期为探索临床VCI治疗的潜在靶点提供新的视角。

卵巢癌是病死率最高的女性生殖系统恶性肿瘤,是严重威胁女性健康的一大癌种。卵巢癌包含多种病理类型,其中最常见的是浆液性卵巢癌(Serous ovarian cancer,SOC)。浆液性卵巢癌患者的初始治疗为全面分期手术或肿瘤细胞减灭术联合铂基化疗,但大多数晚期患者会面临复发和耐药的问题,这也是临床上亟待解决的重要难题。近年来有研究表明,卵巢癌干细胞(Ovariancancerstem cells,OCSCs)在癌症转移、复发和耐药中起着至关重要的作用,因此,探究OCSCs相关分子机制、寻找有效治疗靶点可能是提高SOC患者生存率的关键。泛素化修饰是一种重要的蛋白质翻译后修饰(Post-translationalmodification,PTM)类型,指泛素在一系列酶的催化下与靶蛋白赖氨酸残基共价结合的过程。研究表明,泛素化修饰在肿瘤发生发展过程中起到调节肿瘤干细胞的作用。通过对本课题组前期建立的浆液性卵巢癌与正常输卵管(Fallopiantube,FT)上皮对照的转录组测序数据库进行挖掘,确定泛素结合酶E2 T(Ubiquitin-conjugating enzyme E2 T,UBE2T)可能是影响浆液性卵巢癌发生发展的关键分子。但UBE2T是否对OCSCs起到调控作用,又是通过哪些分子和通路机制发挥作用,能否成为克服浆液性卵巢癌复发和化疗耐药问题的靶点还有待探究。在这里,我们重点关注UBE2T在浆液性卵巢癌发生发展中的作用及具体作用机制,从靶向OCSCs角度探寻新的浆液性卵巢癌治疗策略。本课题主要包含以下三个部分的内容:第一部分UBE2T在浆液性卵巢癌细胞干性和铂耐药中的作用研究研究购买ZD1839目的:1.明确UBE2T在浆液性卵巢癌中的表达及对预后的影响。2.探究UBE2T对浆液性卵巢癌干性和转移等生物学特性的影响。3.阐明UBE2T对浆液性卵巢癌铂耐药的影响。研究内容及方法:1.通过TCGA、GTEx、GEO等公共数据库和齐鲁医院回顾性队列分析UBE2T在浆液性卵巢癌和正常对照组织的表达差异,并探究其表达与浆液性卵巢癌患者临床特征和预后的关系。2.通过TCGA和GTEx数据库分析肿瘤干性指数与UBE2T表达相关性。3.利用山东大学齐鲁医院浆液性卵巢癌患者的肿瘤组织和腹水标本及本实验室卵巢癌细胞系,通过成球实验、流式细胞术和western blot验证OCSCs与UBE2T表达的关系。4.构建稳定敲低或过表达UBE2T的卵巢癌细胞系,成球实验、平板克隆实验、流式细胞术、Transwell实验和western blot探究UBE2T对浆液性卵巢癌干性和转移的影响,并通过极限稀释实验和腹腔成瘤实验进行体内验证。5.GEO数据库分析顺铂敏感与耐药卵巢癌细胞的UBE2T mRNA表达水平,体外实验和体内实验探究UBE2T对浆液性卵巢癌铂耐药的影响。研究结果:1.公共数据库及齐鲁医院回顾性队列分析表明UBE2T在浆液性卵巢癌中表达上调,且与卵巢癌细胞干性增强、铂耐药和不良预后明显相关。2.浆液性卵巢癌患者腹水中OCSCs 比例高于肿瘤组织,伴随腹水中UBE2T表达升高。成球培养和贴壁培养卵巢癌细胞系的各项干性指标和UBE2T表达变化趋势与患者标本一致。3.体外实验证实敲低UBE2T抑制卵巢癌细胞的成球和转移能力,并导致干性标志物阳性率降低和上皮间充质转化(Epithelial-mesenchymaltransformation,EMT)相关分子表达变化。体内实验证实敲低UBE2T抑制卵巢癌细胞成瘤和腹腔种植播散。4.成球实验、平板克隆及体内实验证明,敲低UBE2T通过抑制卵巢癌细胞干性增强顺铂治疗敏感性。研究小结:1.UBE2T在浆液性卵巢癌中高表达且与不良预后相关。2.敲低UBE2T抑制浆液性卵巢癌干性、迁移及侵袭,过表达UBE2T促进浆液性卵巢癌干性、Protein Tyrosine Kinase抑制剂迁移及侵袭。3.敲低UBE2T通过抑制浆液性卵巢癌细胞干性促进顺铂敏感性。第二部分UBE2T 通过 DDX17/Wnt/β-Catenin 增强浆液性卵巢癌细胞恶性生物学行为的机制研究研究目的:1.筛选UBE2T的下游靶蛋白和通路并进行验证。2.阐明UBE2T与下游靶蛋白和通路对浆液性卵巢癌恶性生物学行为的影响。研究内容及方法:1.通过对UBE2T及其结合蛋白的质谱分析和卵巢癌细胞球二代测序数据进行挖掘和筛选,明确UBE2T发挥促癌功能的下游靶蛋白,并通过qRT-PCR和western blot研究其在UBE2T敲低和过表达状态下的表达变化。2.蛋白质-蛋白质对接、免疫沉淀实验验证二者相互结合关系及泛素化类型。3.成球实验、平板克隆实验、Transwell实验和western blot探究靶蛋白对卵巢癌细胞恶性生物学行为的影响。拯救实验验证UBE2T与靶蛋白在浆液性卵巢癌中的调控关系。4.对敲低UBE2T及正常表达的RNA-Seq数据进行分析,明确UBE2T发挥作用的关键信号通路,western blot实验检测该通路中标志性蛋白的表达。5.通过加入通路抑制剂进行拯救实验,探究UBE2T与该通路对卵巢癌细胞功能的影响。研究结果:1.通过对UBE2T相关质谱分析和卵巢癌细胞球二代测序数据取交集,初步筛选出DDX17为UBE2 T的下游靶蛋白。qRT-PCR和western blot实验表明二者在mRNA和蛋白质水平的表达相互不影响。分子对接、免疫沉淀实验证实UBE2T与DDX17相互结合,并且UBE2T可以介导DDX17的K63多聚泛素化。2.细胞功能实验显示,敲低DDX17抑制浆液性卵巢癌细胞的干性和转移。Western blot和GEO数据库分析显示,DDX17表达上调与浆液性卵巢癌铂耐药有关。拯救实验显示,敲低DDX17能部分减弱UBE2T对浆液性卵巢癌细胞干性及转移能力的促进作用。3.RNA-Seq 和 western blot 结果显示,敲低 UBE2T/DDX17 抑制 Wnt/β-Catenin 通路激活。4.拯救实验表明,Wnt/β-Catenin抑制剂ICG-001部分减弱UBE2T对浆液性卵巢癌干性及转移能力的促进作用。研究小结:1.UBE2T介导DDX17 K63多聚泛素化。2.敲低DDX17抑制浆液性卵巢癌细胞的干性和转移,而DDX17表达上调与浆液性卵巢癌铂耐药有关。3.UBE2T通过DDX17/Wnt/β-Catenin增强浆液性卵巢癌细胞干性和转移能力。第三部分Wnt/β-Catenin 抑制剂 ICG-001逆转UBE2T高表达浆液性卵巢癌铂耐药的研究研究目的:1.探究ICG-001在体外对UBE2T高表达浆液性卵巢癌铂耐药的影响。2.探究ICG-001在体内对UBE2T高表达浆液性卵巢癌铂耐药的影响。研究内容及方法:1.实验分为四个治疗组:ICG-001单药组、CDDP单药组、联合用药组和空白对照组。2.成球实验和平板克隆实验检测ICG-001对UBE2T高表达卵巢癌细胞成球能力和对顺铂敏感性的影响。流式细胞仪检测不同用药方案导致的干性相关指标的变化。3.裸鼠成瘤实验检测ICG-001和顺铂单药或联合用药对小鼠肿瘤的影响。将肿瘤剪碎消化后,成球实验检测小鼠肿瘤细胞成球能力,流式细胞术检测干性相关指标变化。4.构建体内治疗及疾病复发的小鼠模型,探究在不同用药方案中小鼠治疗周期及复发时间的差异。研究结果:1.体外实验证实ICG-001逆转UBE2T高表达浆液性卵巢癌铂耐药。2.裸鼠成瘤实验证实ICG-001与顺铂有显著协同作用,通过抑制卵巢癌干细胞样表型促进铂敏感性。3.疾病复发小鼠模型显示,ICBiosphere genes poolG-001与顺铂联合用药能明显缩短治疗周期,并显著延长复发时间。研究小结:1.ICG-001在体外和体内通过抑制卵巢癌干细胞样表型逆转UBE2T高表达浆液性卵巢癌铂耐药。2.ICG-001与顺铂联合用药能明显缩短治疗周期,并显著延长复发时间。研究结论1.UBE2T在浆液性卵巢癌中高表达且与不良预后相关。2.UBE2T通过DDX17/Wnt/β-Catenin促进浆液性卵巢癌干性、转移及铂耐药。3.通过ICG-001靶向UBE2T/DDX17/Wnt/β-Catenin轴并联合顺铂化疗,能降低卵巢癌干细胞相关耐药,提高治疗敏感性并减少复发。本研究的创新性1.系统探究了 UBE2T在浆液性卵巢癌中的生物学功能,证实UBE2T促进浆液性卵巢癌细胞干性、转移和铂耐药。2.提出UBE2T通过DDX17K63多聚泛素化激活Wnt/β-Catenin信号通路发挥促癌功能。3.根据UBE2T在浆液性卵巢癌中的作用机制找到一个相关抑制剂ICG-001,通过研究发现ICG-001在体外实验和动物实验中能有效逆转UBE2T高表达导致的铂耐药,促进浆液性卵巢癌治疗敏感性并延长无进展生存期(Progression-free survival,PFS),对临床治疗有一定参考价值。本研究的不足1.本研究仅涉及DDX17K63泛素化,但没有阐明被修饰的具体位点,需要进一步探索并构建突变株验证。2.本研究发现敲低UBE2T和DDX17均能抑制Wnt/β-Catenin通路激活,但三者之间的作用机制仍需深入研究。3.本研究提出的针对UBE2T高表达铂耐药SOC患者的联合治疗策略目前仅处于临床前的基础研究阶段,实现该治疗策略的临床应用转化还面临诸多挑战和困难。

目的 探讨多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)患者希望水平、恐惧疾病进展在家庭坚韧力、自我感受负担中链式中介效应。方法 选取2020年4月—2022年10月山西省肿瘤医院收治的92例MM患者，分别采用Herth希望量表、恐惧疾病进展简化量表(Fear of Progression Questionnaire-Short Form, FoP-Q-SF)、家庭坚韧力量表(Family Hardiness Index, FHI)、中文版自我感受负担量表(Self-selleck LGX818Perceived Burden Scale, SPBS)评价患者希望水平、恐惧疾Short-term bioassays病进展、家庭坚韧力、自我感受负担情况，Pearson分析希望水平、恐惧疾病进展、家庭坚韧力与自我感受负担相关性以及希望水平、恐惧疾病进展、家庭坚韧力之间相关性，采用依次检验法检验希望水平、恐惧疾病进展在家庭坚韧力、自我感受负担中链式中介效应，并用Bootstrap法进行验证。结果 92例MM患者SPBS评分为(33.68±7.41)分；MM患者希望水平与自我感受负担呈负相关(r=-0.745,P<0.001),家庭坚韧力与自我感受负担呈负相关(r=-0.736,P<0.001),恐惧疾病进展与自我感受负担呈正相关(r=0.835,P<0.001);MM患者希望水平与恐惧疾病进展呈负相关，与家庭坚韧力呈正相关(r_1=-0.821,r_2=0.822,均P<0.001),而恐惧疾病进展与家庭坚韧力呈负相关(r=-0.821,均P<0.001);Bootstrap检验显示，MM患者希望水平、恐惧疾病进展在家庭坚韧力对自我感受负担的中介效应显著(95%CI:0.648～0.857);家庭坚韧力对自我感受负担有直接负向效应(β=-0.537,P<0.05),希望水平对自我感受负担的中介效应为-0.213,占总效应的16.69%,恐惧疾病进展对自我感受负担的中介效应为-0.422,占比33.07%,两变量联合中介效应-0.104,占比8.15%。结论 MM患者的自我感受负担处于中等水平，患者希望水平及NSC125066溶解度恐惧疾病进展在家庭坚韧力与自我感受负担之间存在中介效应，临床可增加针对性护理提高患者希望水平，降低患者恐惧疾病进展水平，从而缓解患者自我感受负担。

【目的】为了对羊肉及其副产品中抗微生物药物残留进行快速痕量检测，优化检测技术，建立羊可食组织中恩诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、庆大霉素、替米考星、泰乐菌素6种药物残留检测的高效液Human genetics相色谱串联质谱法（HPLC-MS/MS）。【方法】对0.1%甲酸乙腈和0.1%甲酸甲醇2种不同药物提取液进行了对比；以动物性食品中氟喹诺酮类、氨基糖苷类和大环内酯类药物检测国家Fulvestrant小鼠标准为参考，比较HLB和C18 2种固相萃取柱对6种目标药物的净化效果；同时，分别用0.1%甲酸水、乙腈、0.1%甲酸乙腈、甲醇、0.1%甲酸甲醇作为洗脱液对提取净化后的样品进行洗脱，对比交叉组合的提取和洗脱效果。CH-223191体内将建立方法应用于实际样品检测，并与国家标准检测方法进行对比和统计分析。【结果】确定了以0.1%甲酸乙腈提取30 min,HLB固相萃取柱净化，0.1%甲酸甲醇洗脱时，恩诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、庆大霉素、替米考星、泰乐菌素6种药物质谱信息捕捉准确，色谱分离效果良好，在限定浓度范围内标准曲线回归系数R2均大于0.99，在5、20、50μg/kg 3个加标浓度下回收率为73.3%～114.0%，相对标准偏差（n=6）1.01%～13.01%。6种药物在羊3种可食组织中检出限（LOD）0.05～1.2μg/kg，定量限（LOQ）0.16～3.8μg/kg，均低于现行国家标准中规定的该类药物残留检出限。单因素方差分析结果显示，方法与国家标准检测方法在检测结果上差异不显著（P>0.05）。【结论】建立了羊可食组织中恩诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、庆大霉素、替米考星、泰乐菌素药物残留检测的高效液相色谱串联质谱法，该方法灵敏、准确、高效，可为羊肉及其副产品中抗微生物药物残留监测、筛选和精准识别提供技术支撑。

研究背景:结核病是一种由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)感染引起的传染病。天然免疫是宿主抵抗外界病原体感染的第一道免疫防线,巨噬细胞(macrophage,Mφ)具有强大的杀菌作用,其作为天然免疫的重要因素,在抗结核免疫中发挥举足轻重的作用。MTB可引起Mφ的多种死亡途径来实现免疫逃逸,其中包括坏死性凋亡(necroptosis)、铁死亡(ferroptosis)、焦亡(pyroptosis)等。因此,发掘能够对抗MTB感染所诱导的细胞死亡的药物将对于结核病患者的临床治疗具有重要意义。同时,鉴于耐药性结核病的不断出现,抗生素在治疗结核病方面面临着重大的挑战,寻找新型抗结核药物极具科学与现实意义。目前新药研发难度相对较大,因此老药新用的思路为药物研发提供了重要的手段。本课题从已上市批准以及药典收录的原料药物库FDA(Food and Drug Administration)药物库中筛选和挖掘具有抗结核作用的药物具有临床意义。研究目的与方法:1、RNA测序结购买Ceralasertib合免疫印迹实验(Western blot)验证MTB感染引起的细胞死亡方式;2、利用CCK-8法检测细胞活力初步筛选FDA药物库中对MTB感染Mφ起保护性作用的小分子药物;3、扫描电镜、透射电镜观察MTB感染小鼠骨髓来源巨噬细胞(BMDM)在顺苯磺酸阿曲库铵(Cisatracurium besylate,CIS)处理前后坏死细胞形态变化;4、免疫组化检测结核患者和慢性炎症病人肺组织坏死性凋亡相关分子人混合谱系激酶域样蛋白(mixed lineage kinase domain-like,MLKL)磷酸化水平;5、Western blot、CCK-8检测MTB感染BMDM使用坏死性凋亡抑制剂Nec-1或激动剂RES与CIS同时处理细胞后坏死性凋亡相关分子磷酸化水平变化;6、免疫荧光技术检测MTB感染的BMDM在CIS处理前后MLKL易位情况;7、TNF-α+zVAD刺激L929细胞系建立经典坏死性凋亡细胞模型,Western blot、非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳检测坏死性凋亡相关分子MLKL磷酸化水平及表达变化;8、药物亲和反应的靶点稳定性实验(DARTS)及免疫共沉淀(co-immunoprecipitation,Co-IP)实验验证CIS作用靶点及CIS处理前后坏死性凋亡相关分子间相互作用;9、分别构建MLKL、受体相互作用蛋白丝/苏氨酸激酶3(Receptor-interacting protein kinases 3,RIPK3)结构域质粒,DARTS及Co-IP实验验证CIS作用的蛋白分子具体结构域;10、沉默 RIPK3 上游分子 Z-DNA 结合蛋白(Z-DNA binding protein 1,ZBP1)、受体相互作用蛋白丝/苏氨酸激酶 1(Receptor-interacting protein kinases 1,RIPK1)、Toll 受体相关的干扰素激活蛋白(TIR domain-containing adapter-inducing interferon,TRIF),Western blot、CCK-8检测沉默相关基因后下游磷酸化水平变化,确定MTB感染Mφ启动坏死性凋亡的上游www.selleck.cn/products/mrtx1133分子;11、在体内和体外分别构建CIS治疗MTB感染细胞模型、动物模型,检测CIS单独和(或)异烟肼联合用药后巨噬细胞杀菌效应;12、免疫组化、HEWater solubility and biocompatibility染色检测小鼠体内实验模型中肺组织p-MLKL水平及炎症浸润情况。研究结果:1、MTB感染可诱导Mφ发生不同类型细胞死亡;2、CIS抑制MTB感染Mφ导致的坏死性凋亡;3、CIS通过抑制RIPK3和MLKL之间的相互作用来抑制MLKL磷酸化;4、CIS抑制MTB感染Mφ的RIPK1/RIPK3和ZBP1/RIPK3坏死性凋亡信号通路,但不通过RIPK1或ZBP1和RIPK3之间的相互作用发挥作用;5、CIS在体外和体内对抗MTB感染均发挥保护作用。结论:本研究中,我们从FDA批准的药物库中筛选出CIS,研究显示在Mφ感染MTB时CIS对宿主表现出高度的保护性作用。我们首先通过转录组学测序同时结合死亡方式特征性蛋白表达检测、MTB感染前后Mφ形态学改变,证明CIS能够抑制MTB感染引起的坏死性凋亡,但对感染引起的其他死亡方式无影响。机制上,本研究发现CIS通过抑制坏死性凋亡相关分子RIPK3和标志性分子MLKL结合形成坏死性凋亡小体,从而阻止MLKL在胞膜上磷酸化和打孔,且CIS不影响MTB感染过程中RIPK3与上游分子RIPK1、ZBP1的结合。体内研究实验证明CIS在小鼠体内能够显著抑制胞内MTB的增殖,同时对于辅助一线抗结核药物异烟肼、利福平等的临床应用具有一定前景。

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是浆细胞异常增生的恶性肿瘤,约占癌症死亡人数的2%。异常克隆浆细胞的生长可引起破坏性骨病变、急性肾损伤、贫血和高钙血症。多发性骨髓瘤进展快,多数患者预后差。蛋白酶体在多发性骨髓瘤中高表达,蛋白酶体抑制剂(Proteasomal inhibitors,PIs)已被广泛应用于多发性骨髓瘤的治疗。有报道称蛋白酶体抑制剂除了可诱导多发性骨髓瘤细胞发生凋亡外,还能诱导自噬,但抑制坏死性凋亡的发生。细胞焦亡是一种新类型的细胞死亡方式,而且PIs对MM细胞焦亡尚未报道,具体机制也尚不清楚。因此,本课题将围绕蛋白酶体抑制剂是否以及如何诱导多发性骨髓瘤细胞发生焦亡进行研究,阐述其相关机制。目的:1.研究PIs是否可以引起MM细胞发生焦亡;2Bioactive metabolites.探究PIs诱导MM细胞发生焦亡的类型;3.阐明PIs诱导MM细胞发生焦亡分子机制。方法:1.用PIs处理MM细胞后,使用显微摄影技术观察细胞、钙黄绿素AM/碘化丙啶(Propidium iodide,PI)染色、酶联免疫吸附测定(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)与蛋白免疫印迹法(Western Blot,WB)检测焦亡相关蛋白。2.收集系PLX5622溶解度列MM细胞,PIs处理后分析Gasdermin(GSDM)家族蛋白变化情况,确定哪个GSDM家族蛋白对于发生焦亡至关重要。3.在PIs处理的MM细胞加入不同半胱氨酸蛋白酶(Cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)抑制剂,WB检测相关蛋白用以探究焦亡发生依赖Caspase的类型。4.用病毒侵染的方法在MM细胞中过表达野生型与其突变体的GSDME,分析其细胞形态以及相关蛋白具体变化。5.通过规律间隔成簇短回文重复序列相关蛋白9(Clustered regularly interspaced short palindromic repeats-associated protein 9,CRISPR-Cas9)技术敲除MM细胞中的GSDME,之后再回补野生型与其突变体的GSDME,分析其细胞形态以及相关蛋白具体变化。6.构建GSDME活性N端,感染MM细胞后分析其细胞形态以及相关蛋白具体变化。7.用四甲基罗丹明乙酯(Tetramethylrhodamine ethyl ester,TMRE)染色检测线粒体膜电位(Mitochondrial membrane potential,MMP)变化。8.ELISA检测培养基细胞色素c(Cytochrome c,Cyto c)。9.用共聚焦拍摄技术分析PIs处理下MM细胞线粒体的变化。10.加入BCL-2抑制剂和包装慢病毒BAX感染细胞,使用显微摄影技术观察细胞形态变化与WB检测焦亡相关蛋白。结果:1.PIs诱导MM细胞发生气球样变,细胞核被PI染成红色,钙黄绿素AM释放增多,绿色荧光减弱,分泌蛋白LDH释放到培养基。2.PIs激活Caspase-3,使得GSDME发生切割,诱导MM细胞焦亡;而Caspase-1没有被PIs激活。3.Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7和Caspase-9抑制剂可以阻断PIs诱导MM细胞焦亡中GSDME的切割。4.PIs不能MK-1775半抑制浓度触发GSDME缺乏的RPMI-8226细胞焦亡,过表达的GSDME的RPMI-8226细胞能被PIs诱导焦亡与LDH释放增多;将GSDME敲除后的OCI-My5和OPM-2细胞焦亡不能被PIs诱导,而PIs处理下重新表达GSDME能诱导细胞发生焦亡。5.N-GSDME能诱导细胞焦亡的发生与LDH的释放增多,同时促进线粒体释放Cyto c到细胞质与培养基,而突变体N-GSDME-T6E不能激活Caspase-9/3促进焦亡的发生。6.PIs触发MM细胞中线粒体的Cyto c释放到细胞质,同时培养基的Cyto c也增多;另外也发现PIs促进MM细胞线粒体的聚集。7.PIs处理MM细胞后,BAX与BCL-2蛋白稳定性没有变化但是结合受到抑制,MMP下降,红色荧光减弱;BCL-2抑制剂能诱导MM细胞焦亡而且增强PIs诱导细胞发生焦亡中GSDME的切割。8.过表达BAX可以促进MM细胞GSDME的激活诱导焦亡的发生,同时LDH的释放量也增多。结论:在本研究中,我们发现PIs以GSDME依赖的方式诱导MM细胞焦亡。值得注意的是,我们发现PIs引发的细胞焦亡都有Caspase-3/6/7/9的参与。此外,PIs可显著降低线粒体膜电位并破坏了BCL-2和BAX的相互作用,诱导Cyto c从线粒体释放到胞浆,并激活GSDME;GSDME的N端过表达足以让线粒体释放Cyto c并激活Caspase-9/3,提示N-GSDME可能穿透线粒体膜。BCL-2抑制剂和BAX能以GSDME依赖的方式诱导MM细胞焦亡。根据这些发现,抑制BCL-2与PIs协同作用可进一步诱导MM细胞发生焦亡。

中国居民营养与慢性病状况报告(2020)显示,中国居民超重肥胖的形势严峻,城乡各年龄组居民超重肥胖率继续上升,有超过一半的成年居民超重或肥胖。超重肥胖也是心脑血管疾病,糖尿病chronic antibody-mediated rejection和多种癌症等慢RAD001配制性病的重要危险因素。本文为Obesity and its Impact on Health(节选)的英汉翻译实践报告。节选三篇SCI收录论文,讨论了肥胖症与心血管疾病的关系,介绍了肥胖并发症以及从公共政策的角度介绍肥胖Tofacitinib分子式症产生的社会经济学影响,分析了肥胖症对身体产生的诸多不利影响,旨在引起人类对肥胖症的重视,倡导健康生活方式。源文为医学类文本,文本中出现众多医学术语、两栖词汇、被动句和复杂长句。针对这些翻译难点,本报告以翻译目的论为理论视角,根据目的论进行翻译,旨在准确、完整、简洁再现原文内容,表达符合汉语习惯和逻辑,提供具有可读性的译文。具体内容包括:在目的原则下,针对医学术语和两栖词汇的翻译,应用直译、意译、音译等翻译方法;在连贯原则下,针对名词性结构和被动句的翻译,应用转换、增译等翻译技巧;在忠实原则下,针对一词多义,复杂长句的翻译,选择增译、减译、分译等翻译技巧。

目的：探究外周血中性粒细胞media reporting胞外诱捕网（NETs）、TP53、信号转导与转录因子3(STAT3)表达与弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）临床病理及预后的关系。方法：选取2020年3月-2021年12月收治的71例DLBCL患者作为研究对象，抽取患者外周静脉血，采用R-CHOP方案进行治疗，记录患者外周血NETs、TP53、STAT3表达情况并分析Dselleck RoxadustatLBCL患者外周血NETs、TP53、STAT3表达与其临床病理及预后的关系。结果：髓细胞组织增生蛋白（MYC）阳性在TP53阳性中的占比显著高于TP53阴性，差异有统计学意义（x~2=28.844,P<0.001）;Hans分型生发中心B细胞（GCB）在STAT3阳性中的占比显著高于STAT3阴性（x~2=4.331,P=0.037），其余差异无统计学意义（P>0.05）；随访截止至2022年6月，随访时长8～28个月，71例患者中共53例缓解DLBCL患者，其余18例为R/R DLBCL患者；NETs阳性、TP53阳性、STAT3阳性患者无进展生存期（PFS）显著低于NETs阴性、TP53阴性、STAT3阴性患者，差异有统计学意义（P<0.05）且NETs阳性、TP53阳性、STAT3阳性患者存活率均低于NETs阴性、TP53阴性、STAT3阴性患者（P<0.05）；单因素分析结果显示Ann Arbor分期、NETs、TP53、STAT3为DLBCL患者的影响因素（P<0.05）；以患者预后情况（R/R DLBCL=1，缓解DLBCL=0）为因变量，将Ann Arbor分期、NETs、TP53、STAT3单因素分析有统计学意义的因素纳入COX回归模型中，结果显示：NETsEmricasan化学结构、TP53、STAT3为DLBCL患者预后的危险因素（P<0.05）。结论：TP53、STAT3表达与DLBCL临床病理存在一定相关性，临床应对DLBCL患者TP53、STAT3表达情况引起重视；NETs、TP53、STAT3表达为DLBCL预后的危险因素，可作为DLBCL患者不良预后的预测指标。

目的:分析非霍奇金淋巴瘤患者自体外周血造血干细胞动员采集的影响因素。方法:收集西寻找更多安交通大学第一附属医院血液内科2011年1月至2020年6月共计85例行自体外周血造血干细胞动员采集的非霍奇金淋巴瘤患者临床资料。采用单因素和多因素分析性别、年龄、疾病分型、Ann Arbor分期、移植前状态、国际预后指数评分、动员前化疗次PS-341浓度数及动员方案对造血干细胞采集效果的影响。结果:单因素分析发现患者年龄、疾病分型、分期、动员前状态与动员采集CD34~+细treacle ribosome biogenesis factor 1胞数、动员采集成功率无相关性(P>0.05);男性患者CD34~+细胞数多于女性(P=0.01);动员前化疗周期≤4次是采集的有利因素(P<0.05);CHOP-E及CHOP-MTX联合G-CSF动员方案均可作为自体外周血造血干细胞有效的动员方案。多因素结果显示采集前化疗周期数是影响造血干细胞采集成功的独立因素，动员前化疗周期>4次是造血干细胞能否采集成功的不良因素。结论:CHOP-MTX+G-CSF动员方案比较CHOP-E+G-CSF采集CD34~+细胞数更多。男性患者、动员采集前化疗周期数较少时更有利于NHL患者自体外周血造血干细胞动员采集。

目的:探讨羧酸酯酶2(carboxylesterase 2,CES2)在多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)中的临床意义。方法:对2020至2021年确诊为MM患者69例，采用selleck Adavosertib酶联免疫吸附试验测定检测治疗前及化疗后2周后血清CES2含量，与60例正常体检人群进行比较。同时比较不同分期、分型患者血清CES2差异。通过医院信息系统、实验室信息系统、输血信息管理系统收集患者基本资料、主要实验室检查结果及成分输血情况，分析CES2与MM疾病进程的相关性。结果:69例MM患者治疗前血清CES2平均含量为(24.35±5.98) ng/mL,明显高于正常对照的(5.69±1.62)Telaglenastat溶解度 ng/mL(P<0.05),治疗后为(15.68±3.83) ng/mL,较治疗前明显下降(P<0.05)。Ⅲ期患者CES2明显高于Ⅰ、Ⅱ期患者(P<0.05),不同分型间差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前血清CES2含量与患者血清肌酐、β-2微球蛋白及乳酸脱氢酶呈正相关(P<0.05),治疗前血清CES2含量与患者血红蛋白、白蛋白呈负相关(P<0.05),病程中输注红细胞患者的治疗前血清CES2含量明显高于未输注红细胞患者(P<0.0Nasal mucosa biopsy5)。结论:CES2对MM的疾病进程预测具有临床价值。