Achr receptor

癌症是世界范围内难以攻克的难题,为患者及其家庭带来了沉重的负担。目前化学治疗仍然是治疗肿瘤的主要手段之一,然而大多数的化疗药物在使用过程中都会出现选择性差、毒副作用严重以及耐药性发生等问题,最终导致肿瘤化疗的失败。为了解决化疗药物的局限性问题,主动靶向纳米载药体系应运而生。主动靶向纳米载药体系是利用纳米载药系统与靶组织或靶细胞之间的配体-受体、抗原-抗体或其他形式的分子相互识别,将药物输送到特定的位置,与被动靶向相比,可进一步提高肿瘤细胞对药物的摄取,增强药物的治疗效果并显著降低机体副作用,实现增效减毒的作用。金属有机框架(MOFs),亦称多孔配位聚合物,由金属离子和有机配体通过配位键自组装形成,在催化、储能和分离中都有广泛应用,近年来作为药物载体更是成为了研究的热点。沸石咪唑酯骨架结构材料-8(ZIF-8)是属于MOFs种类中的一类新型多孔材料,由Zn2+和2-甲基咪唑配位组成,具有合成策略简单、易于功能化、负载能力高及pH响应降解的特性,是一种非常具有潜力的新型药物载体。对ZIF-8载体表面进行主动靶向修饰,可以在增强递送的药物抗肿瘤活性的同时降低对正常组织的毒性作用。本课题主要研究内容如下:使用“一锅搅拌法”成功制备负载阿霉素(DOX)的ZIF-8纳米粒子,并将甘草次酸(GA)修饰于其表面,构建GA受体靶向的DOX递送系统PEG-GA@ZIF-8@DOX。通过扫描电镜(SEM)和透射电镜(TEM)观察纳米粒子形貌,发现PEG-GA@ZIF-8@DOX呈类球状,粒径均匀。动态光散射法(DLS)测得 PEG-GA@ZIF-8@DOX 的水合粒径为 236.37±0.21 nm,Zeta 电位为-6.52±0.29 mV。X-射线衍射(XRD)验证纳米粒子具有标准晶体结构。傅里叶红外光谱(FT-IR)、紫外光谱(UV)以及比表面积(BET)结果证明DOX的成功负载以及GA的成功修饰。PEG-GA@ZIF-8@DOX中DOX的载药量约为11.22±0.87%,在酸性环境下最终释放量为57.73%。各浓度下的PEG-GA@ZIF-8@DOX溶血率均低于5%,初步验证纳米制剂在体内的生物相容性较好。人肝癌细胞株HepG2用于考察体外细胞摄取以及溶酶体逃逸特性,CCK-8法研究药物的体外细胞毒性,结果显示PEG-GA@ZIF-8@DOX的摄取量明显优于DOX以及ZIF-8@DOX,可以成功从溶酶体中逃逸,提升DOX的抗肿瘤活Pexidartinib半抑制浓度性。建立H22荷瘤小鼠模型考察PEG-GA@ZIF-8@DOX的抗肿瘤效果,研究结果表明PEG-GA@ZIF-8@DOX不仅可以提升DOX的抗肿瘤活性,还可以降低DOX带来的副作用,H&E染色结果显示PEG-GA@ZIF-8@DOX对小鼠的主要脏器没有明显的毒性。制备以ZIF-8为载体,叶酸(FA)靶向修饰的黄芩苷(BAN)纳米递送系统PEPathologic gradeG-FA@ZIF-8@BAN。通过SEM和TEM对纳米粒子的形态进行观察,发现PEG-FA@ZIF-8@BAN 粒径均匀统一。DLS 测得 PEG-FA@ZIF-8@BAN 水合粒径为176±8.1 nm,Zeta电位为-23.83±1.1 mV,具有良好的分散性。XRD结果显示PEG-FA@ZIF-8@BAN具有标准的晶型结构。FT-IR、UV以及BET表征结果表明BAN的成功负载与PEG-FA的成功修饰。BAN负载效率高达41.45±1.43%,在酸性环境(pH=5.0)中药物释放量为78.60%,而在中性环境(pH=7.4)中释放GSI-IX体外量仅为11.03%。体外细胞实验研究结果表明PEG-FA@ZIF-8@BAN可以显著提高BAN对MCF-7细胞的杀伤作用,FA介导的靶向作用可使纳米粒子更好地被肿瘤细胞摄取,促进肿瘤细胞产生活性氧(ROS),极大增强了药物对肿瘤细胞的杀伤作用。建立4T1荷瘤小鼠模型对PEG-FA@ZIF-8@BAN的体内抗肿瘤活性进行评价,研究结果表明该体系可以显著提高BAN对乳腺癌实体瘤的增殖抑制作用,诱导肿瘤细胞凋亡,没有造成主要脏器的明显病理损伤。各组小鼠的肝肾功能指标也未发现明显异常,说明该载药系统在小鼠体内的毒性较低。综上所述,本课题主要基于金属有机框架材料设计配体-受体主动靶向型纳米载药系统。本论文选择可以酸性环境响应型降解并且生物相容性良好的ZIF-8材料作为药物载体,构建的药物递送系统合成方法简单,反应条件温和,具有良好的分散性和稳定性。针对性地解决部分药物的生物利用度低、选择性差以及不良反应严重等问题,为毒副作用强的抗肿瘤化疗药物或天然来源的肿瘤治疗候选药物提供了“增效减毒”思路,搭建了新型、高效的抗肿瘤纳米平台,并且也拓宽了 MOFs在生物医药领域的应用范围。

心血管疾病是全球范围内的主要公共卫生问题，其发病率和死亡率居高不下。炙甘草汤是仲景治疗心悸的名方，经历代医家的实践拓展，现已广泛运用于各类心血管疾病的预防与AZD9291核磁治疗。多个动物和细胞实验研究的大量证据表明，炙甘草汤可从抗动脉粥样硬化、抗心肌纤维化、抗心律失常3个主要方面防治心血管疾病：①抑制炎症反应、减轻氧化应激、保护血管内皮，防治冠状动脉粥样硬化性心脏病；②通过降低心肌组织PCⅠ及PCⅢ浓度、调控NF-κB信号通路等途径抑制心Incidental genetic findings肌纤维化；③作用于钠电流（I_(Na)）、L型钙电流（I_(CaL)）、快速延迟整流钾电流（I_(kr)）、瞬时外向钾电流（I_(to)）等多个离子通道，延长了心肌细胞动作电位时程、降低了动作电位振幅；并可通过调节PI3K/Akt/mTOR信号通路，减轻缺血再灌注后心肌损伤的程度；因此有效减少了心律失常发生的次数、改善了发作时的严重Navitoclax IC50程度。

目的：探究丙戊酸（Valproic acid, VPA）协同顺铂抑制乳腺癌selleckchem LY-188011和结直肠癌细胞增殖。方法：首先使用Western blot检测VPA对Acetyl-Histone H3蛋白水平的影响，使用Cell Counting Kit-8(CCK-8)法检测VPA对乳腺癌和结直肠癌细胞的细胞活力的影响。其次单药顺铂、VPA和联合用药处理乳腺癌Disease pathology细胞MDA-MB-231和结直肠癌细胞HCT-15，使用IncuCyte动态检测细胞生长过程和生长终点。结果：发现VPA可抑制组蛋白去乙酰化酶的功能，升高Acetyl-Histone H3的蛋白水平，VPA可抑制乳腺癌细胞和结直肠癌细胞增殖，且对VPA的药物敏感性相似；顺铂和VPA连用后可显著抑制乳腺癌和结直肠癌细胞增殖和活力。结论：本文发现VPA抑制组蛋白去乙酰化酶发挥抑制乳腺癌和结直肠癌细胞生长的新机制，并可以与顺铂连用提高抗肿瘤效果和药物Metabolism抑制剂敏感性，为同时患有癫痫和肿瘤的人群提供新的治疗思路。

目的 对比射频消融或冷冻消融两种方法在左房扩大的房颤患者中是寻找更多否存在治疗效果差异。方法 选取自2016年12月至2022年5月期间前来福建省莆田市第一医院MK-1775细胞培养心血管内科房颤中心就诊并行导管消融术的左心房扩大（leftatrial volume index,LAVI）>34ml/m~2的房颤患者作为研究对象，共106例。根据术式，分成射频组（n=54）和冷冻组（n=52），比较两组术后房颤复发的情况。结果 本Calanopia media研究中位随访时间为12个月，无死亡病例，失访率为3.8%，房颤消融后总体复发率为36.8%。两组临床基线情况及术后并发症差异无统计学意义（P>0.05）；射频组的手术用时较长（P<0.001）、X-射线时间短、曝光量更少（P<0.05）；生存分析结果显示，两组患者无房颤/房扑/房速生存率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 对于左房扩大的房颤患者，两种术式临床效果相近。冷冻消融手术用时较短，而射频消融时医患所承受的X射线时间及曝光剂量更低，应根据实际情况选择合适的消融方法。

目的:对行大剂量静脉美法仑(high-dose melphalan(HDM))联合外周血自体造血干细胞移植(autologous hematoTaurine生产商poietic stem cell transplantation,auto-HSCT)(HDM-HSCT)治疗多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)患者的无进展生存期(PFS)进行回顾性分析研究。方法:回顾性分析2019年9月到2022年12月在新疆医科大学第一附属医院血液病中心接受HDM-HSCT的44例MM患者,分析收集我院血液科住院新诊断的44例MM病例资料,对其PFS及影响预后的因素进行分析。结果:本研究的所有接受HDM-ASCT的MM患者的血运重建顺利完成,并未发生移植相关性死亡。截至随访终止日期(2023.3.31),44例MM的连续病例在诱导化疗后的总反应率(ORR,s CR+CR+VGPCL13900 MWR+PR)为100%(44/44),44例患者的CR率由诱导化疗后的43.1%(19/44)提高到HDMHSCT后的70.5%(31/44),≥VGPR率由诱导化疗后的6skimmed milk powder8.0%(34/44)提高到HDM-HSCT后的91.0%(40/44),造血干细胞移植治疗MM的缓解率明显升高,差异有统计学意义(P<0.05)。截止随访终止日期,44例MM的连续病例中位PFS为18.5个月,中位总生存期(OS)为21个月,预期3年PFS为72.0%(95%CI,56.71%～87.29%),预期3年OS为87.4%(95%CI,74.66%～100.14%)。单因素分析结果提示静脉HDM-HSCT后MRD阴性患者与MRD阳性患者的PFS是差异有统计学意义(P=0.008)。44例MM患者中,标危患者3年PFS为72.2%(95%CI,53.00%～91.40%),高危患者3年预期PFS为71.4%(95%CI,47.70%～95.11%),差异无统计学意义(P=0.513)。结论:在新药时代,经静脉美法仑联合自体造血干细胞移植后可进一步提高MM疗效。对于移植后MRD持续阴性患者PFS明显高于MRD阳性患者。

目的通过分析持续性房颤患者血清醛固酮水平与左心房低电压区有无相关性,探讨术前血清醛固酮水平对左心房是否具有低电压区的预测价值。方法选择自2021年3月至2022年3月就诊于阜阳市人民医院,入选持续性房颤拟行射频消融手术的患者,共收集60例,收集患者术前血清醛固酮水平及术中左心房低电压区等数据,按术中有DS-3201价格无低电压区分为低电压区组与非低电压区组,将差异有统计学意义的因素进行多因素二元Logistic回归分析,分析左心房低电压区的独立危险因素,绘制ROC曲线评估醛固酮水平对左心房是否具有低电压区的预测价值;再进行线性回归分析醛固酮水平与左房低电压区的面积的关系。结果共纳入60例持续性房颤患者,其中低电压区组34例(56.7%),非低电压区组26例(43.3%)。低电压区组与非低电压区组在年龄、性别、身体质量指数、高血压、2型糖尿病、冠心病、卒中/短暂性脑缺血发作、CHA2DS2-VASC评分方面差异无统计学意SAHA研究购买义(P>0.05),在血清醛固酮水平、病程大于1年、左房前后径大于45mm中低电压区组较非低电压区组高,差异有统计学意义(P<0.05)。多因素logistic回归分析显示血清醛固酮水平较高、病程大于1年、左房前后径大于45mm(P<0.05)是左心房是否具有低电压区的独立危险因素。ROC曲线分析结果显示,术前血清醛固酮水平预测持续性房颤左房是否具有低电压区的曲线下面积为0.811(P<0.05),计算约登指数术前血清醛固酮最佳截断值为157ng/dl,此值预测左房是否具有低电压区敏感度76.5immune memory%,特异度96.3%。线性回归分析结果显示,醛固酮水平越高,左房低电压区面积越大(标准化系数为0.777,P<0.01)。结论在持续性房颤患者中,血清醛固酮水平是左心房是否有低电压区的独立危险因素,可作为预测持续性房颤患者左心房是否具有低电压区的指标,且血清醛固酮水平越高,低电压区面积越大。

目的 通过CiteSpace 6.1.R6对中国妇女常见病筛查的研究现状及热点进行可视化分析，为今后该领域研究的深selleckchem GSK1120212入开展提供参考。方法 基于中国知网数据库进行文献检索，时间限定为1992年确认细节1月1日至2022年12月31日，对年发文量、国家(地区)、机构、作者合作网络、关键词共现、聚类、突现词进行分析。结果 共纳入900篇符合Hereditary diseases标准的文献，发文量呈先上升后下降的趋势。跨机构的合作网络较为成熟。研究热点主要涵盖妇女保健、妇女病患病率、生殖健康和乳腺疾病等。热点演化由最初关注生殖保健，转向为妇科疾病管理，最终又发展为生殖健康以及全方面的妇女保健。结论 未来应持续加强对妇女常见病筛查工作的关注，建议将妇女常见病筛查与宫颈癌和乳腺癌筛查同步进行，提高筛查覆盖率，促进疾病的早期发现和治疗，全面保障女性健康。

目的:探讨114例初诊弥漫大B细胞淋巴瘤(68例系统性弥漫大B细胞淋巴瘤和46例原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤)患者的临床特点、疗效及预后分析。方法:回顾性分析本中心2014年8月1日至2022年6月30日,经病理明确诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)患者114例,记录患者临床特征、实验室指标、治疗方案、疗效、生存状况;采用受试者工作特征(ROC)曲线计算血小板/淋巴细胞比值(Platelet lymphocyte ratio,PLR)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(Neutrophil lymphocyte ratio,NLR)最佳截断值,根据最佳截断值将患者分组,比较高PLR组和低PLR组、高NLR组和低NLR组临床特征及预后差异。另外,分别采用实时荧光定量PCR技术和一代测序技术检测18例原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤(Primary central nervous system diffuse large B-cell lymphoma,PCNSL-DLBCL)患者肿瘤组织中My D88L265P基因突变、CD79B基因突变,Kaplan-Meier曲线比较基因突变型与野生型PCNSL-DLBCwww.selleck.cn/products/EtopophosL患者的PFS和OS。针对可能与系统性DLBCL和PCNSL-DLBCL的首次PFS和OS相关的指标进行分析。结果:年龄、性别、血清LDH、血浆β2-MG、血清ALB水平等临床特征在系统性DLBCL与PCNSL-DLBCL患者之间无统计学差异(P>0.05);与系统性DLBCL相比,PCNSL-DLBCL患者体能状态(ECOG)更差(P=0.027),PLR、NLR水平低(P=0.002,P<0.001)。系统性DLBCL患者和PCNSL-DLBCL患者的NVP-TNKS656采购2疗程ORR分别为32.8%和63.9%(P=0.032);系统性DLBCL患者和PCNSL-DLBCL患者的2年PFS率分别为58.8%和56.2%(P=0.027),2年OS率分别为72.1%和62.5%(P=0.034)。系统性DLBCL患者PLR和NLR的最佳阈值分别为267.80和3.45(P<0.05),与高PLR组(PLR>267.80)相比,低PLR组(PLR≤267.80)有更好的PFS(P=0.010)和OS(P=0.010);与高NLR组(>3.45)相比,低NLR(≤3.45)组有更好的PFS(P=0.014)和OS(P=0.024)。多因素分析提示,PLR(HR=0.557,95%CI=0.228-1.361,P=0.039)、NLR(HR=0.683,95%CI=0.273-1.711,P=0.016)是影响系统性DLBCL患者PFS的独立预后危险因素,PLR(HR=0.744,95%CI=0.264-2.905,P=0.025)、NLR(HR=1.250,95%CI=0.380-4.108,P=0.013)、血清LDH(HR=3.043,95%CI=1.093-8.470,P=0.033)是影响系统性DLBCL患者OS的独立危险因素。PCNSL-DLBCL患者PLR和NLR的最佳阈值分别为116.72和3.58(P>0.05),未发现各临床特点、治疗对PCNSL-DLBCL预后的影响。18例PCNSL-DLBCL患者肿瘤Farmed sea bass组织My D88突变率为38.9%,突变位点均为L265P,CD79B突变率为33.3%,50%突变位点位于Y196,My D88L265P/CD79B共突变率为27.8%。多因素分析结果显示,仅肿瘤组织CD79B突变为影响PCNSL-DLBCL患者PFS的独立危险因素(P=0.026),未发现各临床特点、My D88L265P基因突变、CD79B基因突变对PCNSL-DLBCL患者OS的影响。结论:1.DLBCL患者临床特征的异质性明显,与系统性DLBCL相比,PCNSL-DLBCL患者体能状态更差,PLR、NLR更低;初诊时低PLR、低NLR与系统性DLBCL患者更好的预后相关,而PLR、NLR对于PCNSL-DLBCL患者无预后预测作用。2.在免疫化疗时代,PCNSL-DLBCL患者近期疗效尚可,但维持时间较短,远期疗效欠佳预后差。3.在PCNSL-DLBCL肿瘤组织中My D88L265P、CD79B基因突变频率较高;多因素分析结果显示,肿瘤组织CD79B突变是影响PCNSL-DLBCL患者PFS的独立危险因素。

如今随着我国癌症的发病率逐年增高,对化疗药物的研究也逐渐深入,阿霉素(Doxorubicin,DOX)作为一种高效的广谱抗癌药物是动物临床常用的抗肿瘤药物之一,但其严重的毒副作用限制了应用范围,肾脏损伤是其主要的器官毒性之一,因此急需找到能缓解肾脏损伤且不影响抗肿瘤作用的药物。紫檀芪(Pterostilbene,PTE)是一种存在于浆果中的天然化合物,具有良好的抗氧化、抗炎和抗肿瘤能力,近年来也被证明具有肾脏保护的作用。在本课题组前期研究发现PTE可以通过BAX-Caspase-3-GSDME途径调控细胞焦亡发挥抗小鼠乳腺肿瘤作用,在体内和体外试验中都表现出良好的抑制乳腺肿瘤生长、迁移和侵袭能力。本研究在此基础上,进一步探讨PTE是否通过抗氧化、抗炎及调控细胞焦亡相关因子表达水平来改善DOX诱导的肾脏损伤。本试验选取6-8周龄,体重18～20 g的健康C57BL/6小鼠40只,分为对照(CON)、阿霉素(DOX)、共处理(PTE+DOX)和预处理(PRE-PTE)组,每组10只小鼠,试验期共35d。第1-21d,CON、DOX和PTE+DOX组小鼠每天灌胃含DMSO的橄榄油,PRE-PTE组小鼠每天灌胃含橄榄油的PTE(400 mg/kg)。第22-35selleckd,CON和DOX组小鼠每天灌胃含DMSO的橄榄油,PTE+DOX和PRE-PTE组小鼠每天灌胃含橄榄油的PTE(400 mg/kg)。同时,向CON组小鼠腹腔注射含DMSO的生理盐水,3次/周。向DOX组、PTE+DOX和PRE-PTE组小鼠腹腔注射含DOX的生理盐水,3次/周(2.5 mg/kg/次),试验期间观察小鼠状态并绘制体重变化曲线,试验结束后收取各组血清和两侧肾脏,称量肾脏总质量并计算肾脏指数,HE染色观察组织病理变化,通过试剂盒分别检测各组小鼠血液中Cr和BUN水平Image- guided biopsy,肾脏中ROS水平及抗氧化因子GSH-Px、SOD、MDA和CAT活性。通过q PCR检测小鼠肾脏组织中IL-6、IL-18、Caspase-1、GSDMD、IL-1β、NLRP3、BAX和TNF-α的m RNA水平。通过q PCR和WB分别检测小鼠肾脏组织中Caspase-3和GSDME的m RNA水平和蛋白表达量。结果表明,DOX严重影响小鼠的精神和食欲,DOX组小鼠体重显著下降,肾脏指数增高,而DOX+PTE和PRE-PTE组小鼠这些情况得到改善。HE染色观察各组肾脏病理变化,结果显示,PTE改善了DOX造成的肾小球萎缩变形,肾小管细胞颗粒变性,近曲小管刷状缘消失的损伤。生化指标检测结果PTE下调ROS、Cr、BUN和MDA水平;增加GSH-Px、SOD和CAT活性。细胞焦亡相关分子机制研究表明,与DOX组相比,PTE显著下调Casp更多ase-3和GSDME表达量,下调IL-6、IL-18、Caspase-1、Caspase-3、GSDMD、GSDME、IL-1β、NLRP3、BAX和TNF-α的m RNA水平。结论:(1)PTE可通过下调Cr和BUN的水平来改善DOX引起的肾功能损伤,且预处理组效果更佳。(2)PTE发挥抗氧化应激作用,下调ROS和MDA水平,上调GSH-Px、SOD和CAT水平,有效减轻DOX带来的肾损伤。(3)PTE可抑制炎症因子IL-6、IL-18、IL-1β、TNF-α和NLRP3的表达,有效减轻DOX引起的肾脏炎症反应,预处理和共处理组的效果一致。(4)PTE可下调焦亡通路相关因子Caspase-1、Caspase-3、GSDMD、GSDME、IL-1β、IL-18、NLRP3和BAX的m RNA水平,下调关键蛋白Caspase-3和GSDME的表达量,抑制DOX诱导的肾脏中焦亡的发生。PTE在抗DOX肾损伤方面具有较大的研究潜力和开发价值,为动物临床缓解DOX化疗带来的肾损伤提供了更多的备选方案。

铜离子转运蛋白(CTR)是一系列参与机体铜离子吸收、转运、利用、贮存以及清除等铜离子稳态调控的复杂体系,在铜离子参与调控氧化应激、能量产生、黑色素形成、神经肽生物发生和结缔组织成熟等进程中发挥重要作用。电离辐射诱导铜离子转运蛋白表达上的改变影响了铜离子在细胞内的分布,即铜离子在受照射的细胞和组织中积聚并伴有Digital media高亲和力铜吸收转运蛋白(CTR1)表达的显著上调、以及铜外排转运蛋白(ATP7A)的丢失,从而激活了胞内的氧化还原反应,加重了正常selleck Ferrostatin-1组织的辐射损伤。与此同时,一种新的细胞死亡方式:铜死亡(Cuproptosis)已成为现如今的研究热点。铜死亡是细胞体内依赖于铜离子并受其selleck NMR调控的新型细胞死亡方式。CTR会促进电离辐射后铜死亡的发生,它使得大量的铜离子蓄积于胞内,而后与线粒体呼吸中三羧酸循环的脂酰化成分直接结合,并且铜离子的结合会导致脂酰化修饰的三羧酸循环相关酶寡聚化形成聚集体,促使脂酰化蛋白异常聚集以及铁硫簇蛋白的丢失,从而发生蛋白质毒性应激最终导致细胞死亡,这不同于以往发现的细胞死亡方式。猜测电离辐射引起CTR1表达上调以及ATP7A的降解导致细胞辐射敏感性增加很可能是通过铜死亡途径所介导,提示我们放射损伤的发生发展与CTR介导的铜离子稳态调控密切相关。现对几种关键铜稳态蛋白及其之间的相互作用、CTR介导的铜离子稳态调控在正常组织辐射损伤中发挥的生物学功能和调控机制的研究以及与铜死亡的关系进行全面综述,以更好地应对放射性损伤,为正常组织辐射损伤的防护提供更加完善的解决方案。