Achr receptor

目的:体内外研究TKH-03对ABCB1介导的卵巢癌耐药的影响及作用机制，探讨TKH-03能否作为耐药逆转剂。方法:采用细胞克隆实验检测TKH-03在体外对A2780T细胞的克隆、增殖影响。通过Ki-6Integrated Microbiology & Virology7免疫组化染色观察TKH-03在体内对A2780T细胞的影响，同时进行初步安全性评价。分子对接分析，探究与维拉帕米相比，TKH-03与ABCB1分子模型的相互作用情况。结果:细胞克隆实验显示，TKH-03与紫杉醇联用对A2780T细胞的体外增殖能力具有较强的Tezacaftor作用抑制作用。体内抗肿瘤研究显示，TKH-03能增强紫杉醇介导的肿瘤组织细胞凋亡，差异有统计学意义(P<0.01)。TKH-03联合紫杉醇对荷瘤鼠的肝肾功能无明显影响，未发生明显毒副作用。分子对接结果显示，TKH-03与ABCB1通过氢键和疏水作用获悉更多紧密结合。与ABCB1底物维拉帕米相比，TKH-03与ABCB1的结合更稳定。结论:TKH-03在体内外逆转A2780T细胞对紫杉醇的耐药性，且与紫杉醇联用具有良好的安全性，其逆转耐药机制与ABCB1靶点有关。

目前,生物可降解锌(Zn)基材料与生物功能性增强体的复合化被认为是克服Zn基体力学性能不足、调控Zn基生物材arsenic biogeochemical cycle料腐蚀降解行为、提高生物相容性并赋予Zn基材料生物功能性,从而开发出新一代生物可降解Zn基植入材料的重要途径之一。然而,由于Zn基体与增强相之间物理化学性质差异过大且润湿性不佳,导致这些增强体在复合材料制备过程中极易发生团聚,难以在Zn基复合材料中得到良好的分散性能。针对此问题,本研究开发出一种新颖且有效的增强体分散方法,即银纳米线(AgNselleckchem GSK J4Ws)辅助三元异相聚合法,试图达成增强体在Zn基体中的均匀分散。AgNWs辅助异相聚合法基于静电自组装的原理,在合适的极性溶剂中利用具有大比表面积且Zeta电位为负的AgNWs作为桥接剂,通过静电吸引和电荷中和作用与带正电荷的Zn粉和增强体颗粒形成等电荷共沉淀,从而形成增强体的均匀分散,获得分散性能优异的增强体/AgNWs/Zn混合粉末。随后使用分散性能优异的增强体/AgNWs/Zn混合粉末,结合放电等离子烧结(SPS)和热挤压(HE)工艺制备出具备不同生物功能性的氧化铜(CuO)或beta磷酸三钙(β-TCP)增强的Zn基复合材料。通过此方法制备出的Zn基复合材料分散性能优异,显微组织细小且均匀,并且增强体与基体间的界面结合良好,挤压态CuO/Zn-Ag复合材料与β-TCP/Zn-Ag复合材料均展现出良好的力学性能。其中挤压态2CuO/Zn-0.8Ag复合材料的屈服强度(YS)达到269.8±1.0 MPa,极限抗拉强度(UTS)达到31Canagliflozin配制4.5±1.9 MPa,断裂伸长率达到15.8±0.1%。并且该种Zn基复合材料的降解速率为128.0±19.2μm·y~(-1),对MC3T3-E1细胞具有良好的细胞相容性,且展现出极佳的抗菌性能。在另一方面,挤压态1β-TCP/Zn-2.0Ag复合材料的YS为235.8±1.2 MPa,UTS为271.3±4.0 MPa,断裂伸长率为22.8±1.5%,在模拟体液(SBF)溶液中的腐蚀形貌均匀,腐蚀速率为86.1±26.4μm·y~(-1)。此外,1β-TCP/Zn-2.0Ag复合材料还展现出令人满意的生物相容性与抗菌特性。因此,采用AgNWs辅助三元异相聚合法结合SPS原位合金化与HE工艺制备出的可生物降解的2CuO/Zn-0.8Ag和1β-TCP/Zn-2.0Ag复合材料在生物医学骨植入领域表现出良好的应用前景。

近年来,受到新型冠状病毒感染的影响,焦虑、压力、抑郁等情绪使得人们的心理状况出现问题,国内外患有抑郁症状人群占总人群比例逐年上升。运动作为一种能够有效改善抑郁症状的干预方法,具有其他非药物干预方法所不具备的普适性和执行简便性。然而受限于运动过程中被试对于自身生理状态和运动目标的盲目性,传统的运动疗法难以取得稳定且持久的疗效。针对传统运动疗法对于运动目标的盲目性,本文提出将改善自我效能作为运动目标。自我效能来源于自身对于完成任务的自信心,是个体应对抑郁症的重要内在因素,经过合理设计的运动方案能够有效提升自我效能,从而达到改善抑郁症、提高运动效率和运动意愿的目的。运动过程中疲劳累积导致的个体运动能力下降难以忽视,不同程度的疲劳将会影响到被试完成运动目标的能力,进而阻碍被试自我效能的提升。基于此,本文通过多模态的生理数据构建运动疲劳检测模型,并在此模型的基础上,结合生物信息反馈、机器学习、模糊比例积分微分控制等方法,设计了基于疲劳控制的自我效能运动反馈干预框架。最后,本文设计了运动反馈实验,通过分析实验数据,验证了本文设计的运动反馈框架对于改善阈下抑郁人群的自我效能和抑郁症状的有效性。本文的创新点和主要贡献如下:(1)针对现有反馈指标产生方法的不足,提出一种数据驱动的生物信息反馈指标筛选方法,并将其应用到针对自我效能的运动反馈抑郁干预模型当中。通过相关性分析和分类效率分析,从原始心电特征矩阵中挖掘出最能反映自我效能水平的心电特征SD1,并在后续实验过程中全程跟踪次之的VLF和HF的变化情况。相较于传统的文献调研法,数据驱动的反馈指标筛选方法更具普适性和可移植性。(2)针对传统运动反馈对于疲劳因素考虑的不足,在运动反馈过程中引入疲劳控制策略,在运动总时长不PCI-32765变的情况下尽可能地提升被试的运动效率,改善被试的运动体验。一方面,在被试的疲劳状态可接受时,结合疲劳实时检测模型和模糊比例积分微分控制器,实现了运动反馈模型对被试不同程度疲劳状态的自适应。另一方面,在被试的疲劳状态不可接受时,通过合理的退出机制和调整方法实CNS-active medications现被试单次运动时长的调整。(3)针对模型构建和验证的需要,设计疲劳实验,构建基于多模态生理数据的运动疲劳检测模型,设计运动反馈实验,验证运动反馈对于自我效能和抑郁症状的改善效果的同时,检验了本文基于疲劳控制的自我效能运动反馈抑郁干预模型相较于传统运动反馈方法的优越性。经过7周的运动训练,疲Dorsomorphin供应商劳控制反馈组的抑郁自评量表BDI-II的量表得分从15.2±4.4378到11.5±3.0401,改善了约24.3%,抑郁应对自我效能量表DCSE的量表得分从44.8±4.5734到63.9±4.7469,改善了约42.6%,运动自我效能量表ESE的量表得分从26.1±2.1464到18.1±3.5842,改善了约30.7%。结合心电得分,对照组设置为无反馈运动组,疲劳控制反馈组的得分为95.7,无疲劳控制反馈组的得分为22.1,综合评判下可以发现疲劳控制反馈组相对于无疲劳控制反馈组改善程度更为明显。

目的 探讨维奈克拉联合胞嘧啶核苷类药物对急性髓系白血病患者巨噬细胞炎症蛋白-1α(MIP-1αE-616452配制)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM,CD206~+)、免疫调节指标(CD4~+/CD8~+)及不良反应发生率的影响。方法 选取我院2019年5月至2021年3月收拾的86例急性髓系白血病患者作为研究对象。按照随机数字表法分为观察组(n=43例)和对照组(n=43例)。对照组患者给予阿扎胞苷治疗，观察组在对照组的基础上增加维奈克拉治疗。比较两组患者治疗前后MIP-1α、CD206~+、CD4~+/CD8~+指标水平的变化、缓解情况、不良反应发生情况。结果 观察组治疗后MIP-1α、CD206~+、CD4~+/CD8~+表达水平分别为(161.62±40.43)pg/ml、(2.35±0.98)%、(1.21±0.15)%,对照组治疗后MIP-1α、CD206~+、CD4~+/CD8~+表达水平分别为(180.15±45.53)pg/ml、(3.57±1.21)%、(1.32±0.18)%,两组患者上述指标水平同治疗前比较表达水平均有所改善，且观察组改善更加明显(P<0.05);观察组患者治疗后完全缓解18例、部分缓解16例、未缓解9例，临床总有效率为79.05%,对照组患者治疗后完全缓解8例、部分缓解13例、未缓解22例，临床总缓解率为48.84%,观察组患者临床总缓解率高于对照组(P<0.05);观察组患者治疗后肝功能异常2例、肺部感染2例、恶心与呕吐3例，不良反应总发生率为16.28%,对照组患者治疗后肝功能异常3例、肺部感染2例、恶心与呕吐4例，不良反应总发生率为20.93%,两组患者临床不良反应发生率比较(P>0.05)。结论 奈克拉联合阿Alisertib使用方法扎胞苷治疗急性髓系白血病能ventral intermediate nucleus有效改善MIP-1α、CD206~+、CD4~+/CD8~+指标水平的变化，改善免疫功能、具有较好的临床疗效和安全性。

假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)外膜囊泡(out membrane vesicle,OMV)作为疫苗递送系统构建的新型囊泡疫苗可以很好地预防鼠疫菌(Pestis)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的感染。然而OMV仍具有一定的毒性,研究发现脂多糖修饰可以降低OMV的毒性,然而作用机制尚未清晰。本研究以pRE112质粒为载体利用同源重组来构建YP1(?LpxA),YP2(?LpxL)基因缺失突变株,并通过特异性引物对突变体菌株YP1,YP2进行鉴定selleck化学。透射电镜观察菌体的形态发现YP1形状发生了改变,变为了圆球形,YP2形状没有改变但是可以观察到鞭毛。提取YP1,YP2菌株LPS及LipidA进行测定,发现LPS及LipidA分布和含量都发生了改变,表明基因缺失对LPS及LipidA产生了影响。通过电转化法将pNP214-PcrV转入突变体菌株得到重组菌株YP0(pNP214-PcrV),YP1(pNP214-PcrV)和YP2(pNP214-PcrV),并通过特异性引物进行了鉴定。采用超速离心法120 000×g,2 h离心,分离纯化得到重组OMV(rOMVyp0P,rOMVyp1P和rOMVyp2P),计算得到产率分别为7328.3±141μg/L,6975.2±112μg/L,5293.3±123μg/L。Western blot对目的蛋白进行鉴定,PcrV成功表达。通过透射电镜对重组OMV进行扫描观察,大小约为100-200 nm,通过纳米颗粒跟踪分析仪对重组OMV粒径分布及数量进行测定,rOMVyp0P的粒径大小为118.9±1.5 nm,rOMVyp1P的粒径大小为138.8±1.3 nm,rOMVyp2P的粒径大小为94.1±2.0 nm。测定重组OMV的蛋白组成并对蛋白的亚细胞定位进行预测,结果表明rOMVyp1P中蛋白分布影响较大,大多数蛋白分布在细胞质中。提取重组OMV的LPS进行测定,发现LPS分布及含量也发生了改变。采用5μg蛋白,40μg重组OMV免疫小鼠,记录小鼠体重的变化,免疫后发现野生株组小鼠体重明显下降,4 d后恢复正常,同时重组rOMVyp1P和rOMVyp2P组毒性细胞因子IL-6的水平是要低于野生株组,表明基因缺失会降低OMV的毒力。通过ELISA法对血清抗体(Ig A、Ig M、IgG、IgG1、IgG2a)进行测定,同时对血清中细胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL17A)进行测定。免疫42d后通过铜绿假单胞菌PAO1菌株进行皮下攻毒以及鼻腔攻毒,对其免疫保护进行评价。抗体水平显示,无论是PcrV还是Opr F/I重组OMV组IgG2a/IgG1比值都在1左右,说明其诱导Th1/Th2平衡的体液反应,rOMVyp1P,rOMVyp2P以及rOMVyp2F/I都诱导较高的Ig M,Ig A抗体水平。皮下感染结果显示rOMVyp1P,rOMVyp2P以及rOMVyp2F/I组都产生了100%的保护率,鼻腔感染结果显示对不同的抗原产生的保护存在了差异rOMVyp0P和rOMVyp2P产生了20%的保护率,rOMVyp1P产生了10%的保护,而rOMVyp2F/I组存在明显差异存活率为0,小鼠全部死亡。综上所述,本研究通过敲除Y.pAIDS-related opportunistic infectionsseudotuberculosis YP0脂多糖类脂A合成相关基因(LpxA,LpxL),研究发现LpxA,LpxL基因缺失会引起脂多糖的结构改变从而降低OMV的毒性,获悉更多分离获得重组OMV,并对其生物学特性进行分析,发现基因缺失对重组OMV的体液免疫无显著差异,然而作用不同抗原引起的免疫保护存在明显差异。

目的:基于代谢组学和网络药理学探讨非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与动脉粥样硬化共病的发病机制。方法:野生型C57BL/6J小鼠和ApoE~(-/-)小鼠各6只，分别给予普通饮食和高脂饮食16周，构建NAFLD和动脉粥样硬化共病模型，取血清标本进行非靶向代谢组学检测，鉴定差异代谢产物。运用网络selleck合成药理学探讨差异代谢物对动脉粥样硬化和NAFLD的可能作用机制，并采用小鼠NCTC1469细胞selleckchem ABT-263和RAW264.7细胞构建体外共病模型，油红O染色检测细胞脂质积蓄情况，细胞计数试剂盒检测细胞活性，透射电镜和JC-1染色检测线粒体形态和功能，并验证共病模型的可能病理机制。结果:代谢组学分析共鉴定出85种共病差Immunohistochemistry Kits异代谢产物。将前二十种差异代谢物进行网络药理学分析，结果显示差异代谢产物影响动脉粥样硬化和NAFLD的核心靶点为STAT3、EGFR、MAPK14、PPARG、NFKB1、PTGS2、ESR1、PPARA、PTPN1、SCD；基因组百科全书富集分析显示前十位的信号通路为PPAR信号通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、酒精性肝病、催乳素信号通路、胰岛素抵抗、TNF信号通路、乙型肝炎、松弛素信号通路、IL-17信号通路、非酒精性脂肪肝。体外实验验证结果显示，脂代谢相关基因PPARG、PPARA、PTPN1和SCD在肝细胞模型中变化明显，且脂肪变性的肝细胞影响巨噬细胞炎症相关基因STAT3、NFKB1和PTGS2的表达；脂肪变性的肝细胞促进泡沫细胞的形成，加重泡沫细胞的脂质积蓄；脂肪变性后的肝细胞线粒体受损，形态破坏，功能受损，活性氧产生增加，而泡沫细胞形成后加重线粒体损伤。结论:脂代谢异常和炎症反应是动脉粥样硬化和NAFLD共病模型的显著特点，肝细胞脂肪变性后线粒体受损，导致线粒体功能障碍，活性氧增多，激活巨噬细胞炎症反应，加速动脉粥样硬化的发展。

目的 分析selleck GSK J4大连市甲型肝炎(甲肝)病毒(Hepatitis A virus, HAV)流行株基因特征。方法 采集大连市2020年部分甲肝病例急性期血清或粪便标本，提取HAV核酸，采用巢式RT-antiseizure medicationsPCR扩增目的基因，构建HAV获得序列与GenBank中参考序列的系统进化树，分析HAV序列VP1-2A区核苷酸和氨基酸同源性，确定基因型。结果 从甲肝病例标本中获得54条HAV序列，核苷酸、氨基酸同源性分别为97.15%-100%、98.13%-100%,属于ⅠA基因亚型。获得序列与中国大陆序列中2014年辽宁省丹东市、2019-2020年山东省烟台市和威海市序列的核苷酸同源性最高，为98.42%-99.69%;与其他国家序列中日本、意大利HAV序列的核苷酸同源性最高，为99.07%-100%。在获得序列中，53条序列的氨基酸同源性为100%,1条序列与其存在2CCRG 81045配制个氨基酸差异。结论 大连市2020年HAV优势流行株为ⅠA基因亚型，甲肝可能具有多个传播链和相同感染来源。HAV基因型监测有助于HAV溯源和及时采取应对措施。

持续性注意能力是指将认知焦点保持在给定的刺激源和任务上的能力。作为认知功能的重要组成部分,持续注意力缺损通常被当作精神障碍的内表型特征。已有的研究结果显示,精神分裂症、抑郁症、双相障碍患者均存在不同程度的持续注意力的缺损。然而,对于三类疾病患者持续注意力缺损的相似性及独特性的阐述尚不清晰。本研究采用计算机持续注意反应任务(the Sustained Attention to Response Task,SART)对年龄、性别相匹配的58名精神分裂症患者(SCZ)、57名抑郁症患者(MDD)、44名双相障碍患者(BD)以及43名健康对照(HC)志愿者的持续注意能力和反应抑制能力进行了测量,并且完成阳性与阴性症状量表(PANSS),查普曼社会快感缺失(CSAS)和躯体快感缺失(CPAS)量表,对SART任务指标与临床症状的关系进行探索。单因素方差分析结果显示,四组参与者在反应时(F=10.791,p<0.001)、效率估计值(F=14.604,p<0.001)、反应偏差(F=20.428,p<0.001)、灵敏度(F=9.186,p<0.001)以及漏报率(F=14.052,p<0.001)存在显著差异,在虚报率(F=0.673,p=0.57)上的对比未见显著差异。事后检验发现,三组患者在"SART"任务上的表现显著差于HC组。在反应时上,SCZ和BD患者组显著高于HC组,但MDD组的反应时表现与HC组无显著差异(p=0.385)。在效率估计值上Glucagon Receptor抑制剂,三个患者组Organic media均显著低于HC组,其中,SCZ组显著低于MDD组。三个患者组的灵敏度及反应偏差均显著差于HC组,但三组患者间的差异不显著。在漏报率上,三患者组均显著大于HC组,其中SCZ组显著大于MDD组。Pearson相关显示,三组患者在SART任务中TGF-beta/Smad抑制剂的漏报率和反应偏差与阴性症状(PANSS_N)、CSAS及CPAS呈显著正相关,灵敏度与PANSS_N、CSAS及CPAS呈显著负相关。本研究揭示了精神分裂症、抑郁症及双相障碍患者的持续注意能力缺损,发现患者组区分目标和非目标的能力更差,反映风格偏向谨慎,但是在反应抑制能力方面未见显著缺损,并且持续注意能力的缺损与临床症状显著相关。未来有关精神疾病患者的持续注意力的研究应该更多朝向于大样本、跨诊断的研究,从而有利于持续注意力缺损机制的阐释以及有效干预措施的制定。

喹唑啉酮类化合物广泛存在于天然产物和药物片段中,具有抗菌、抗癌、抗氧化等多种优异的生物活性。此外,一些喹唑啉酮结构的化合物具有良好的发光性能,也被用于细胞成像、有机染料等领域。然而,目前所报道的以喹唑啉酮为主要生色团的发光材料主要存在发射波长较短,结构单一,较难应用在溶剂变色荧光成像、双光子荧光成像、高分辨成像以及光动力学治疗等领域。因此,开发结构多样且具有长波长发射的喹唑啉酮化合物对拓展喹唑啉酮在生物成像领域的应用有着重要意义。本论文以喹唑啉酮-吡啶为母环结构,通过双键的π桥作用引入三苯胺基团,设计合成了一系列具有长波长发射的喹唑啉酮荧光分子。研究了这类化合物的光物理性质,初步探索了化合物在生物成像及光动力学治疗等方面的应用,得到了一种具有细胞定位成像与光动力学治疗活性的双功能荧光探针。主要工作分为以下三个方面。1)设计合成了三种可见光激发、长波长发射(最大发射波长可达650 nm)的喹唑啉酮-吡啶-三苯胺结构荧光探针,探究了甲氧基对化合物的光物理性质及成像能力的影响。研究结果显示,三种荧光探针均有较大的Stokes位移,发现了甲氧基位置的变化对化合物的光物理性质有着较大的影响。对比三种荧光探针,具有甲氧基的荧光探针在荧光强度上不及无取代的探针,但却具有更大的Stokes位移,尤其是甲氧基在三苯胺一侧的荧光探针,生物成像潜力大。2)进一步探究了含有甲氧基3-Methyladenine临床试验取代的两个荧光探针在二氯甲烷和二甲亚砜溶液中光诱导活性氧物种的生成能力。通过电子顺磁共振波谱实验,检测到了两个化合物光照后所产生的活性氧物种以及含碳自由基,这在一定程度说明了这两个化合物可能在光照条件下能与溶剂之间可能存在能量交换或者电子转移,这可能是是造成其荧光强度降低的原因。另外,细胞毒性测试与生物成像实LXH254研究购买验表明,化合物5b的毒性较大,且主要分布在细胞的脂滴中;化合物5c具有较好的生物成像性能。通过持续细胞动态成像时发现化合物5c处理的细胞在形态上出现了细胞膜破裂、细胞吐泡等形态上的变化,而细胞核的形态基本不变,同时细胞发生死亡。初步认为化合物5c可能引起了细胞铁死亡。3)通过设计引入具有内质网定位基团,希望能够使化合物具有内质网靶向能力。通过尝试多条路线合成含有Tnano-bio interactionss NH-基团的喹唑啉酮-三苯胺类化合物,最终选择利用炔基与叠氮化合物的click反应合成含有Ts NH-的喹唑啉酮-吡啶-三苯胺结构分子。

喹唑啉酮类化合物广泛存在于天然产物和药物片段中,具有抗菌、抗癌、抗氧化等多种优异的生物活性。此外,一些喹唑啉酮结构的化合物具有良好的发光性能,也被用于细胞成像、有机染料等领域。然而,目前所报道的以喹唑啉酮为主要生色团的发光材料主要存在发射波长较短,结构单一,较难应用在溶剂变色荧光成像、双光子荧光成像、高分辨成像以及光动力学治疗等领域。因此,开发结构多样且具有长波长发射的喹唑啉酮化合物对拓展喹唑啉酮在生物成像领域的应用有着重要意义。本论文以喹唑啉酮-吡啶为母环结构,通过双键的π桥作用引入三苯胺基团,设计合成了一系列具有长波长发射的喹唑啉酮荧光分子。研究了这类化合物的光物理性质,初步探索了化合物在生物成像及光动力学治疗等方面的应用,得到了一种具有细胞定位成像与光动力学治疗活性的双功能荧光探针。主要工作分为以下三个方面。1)设计合成了三种可见光激发、长波长发射(最大发射波长可达650 nm)的喹唑啉酮-吡啶-三苯胺结构荧光探针,探究了甲氧基对化合物的光物理性质及成像能力的影响。研究结果显示,三种荧光探针均有较大的Stokes位移,发现了甲氧基位置的变化对化合物的光物理性质有着较大的影响。对比三种荧光探针,具有甲氧基的荧光探针在荧光强度上不及无取代的探针,但却具有更大的Stokes位移,尤其是甲氧基在三苯胺一侧的荧光探针,生物成像潜力大。2)进一步探究了含有甲氧基3-Methyladenine临床试验取代的两个荧光探针在二氯甲烷和二甲亚砜溶液中光诱导活性氧物种的生成能力。通过电子顺磁共振波谱实验,检测到了两个化合物光照后所产生的活性氧物种以及含碳自由基,这在一定程度说明了这两个化合物可能在光照条件下能与溶剂之间可能存在能量交换或者电子转移,这可能是是造成其荧光强度降低的原因。另外,细胞毒性测试与生物成像实LXH254研究购买验表明,化合物5b的毒性较大,且主要分布在细胞的脂滴中;化合物5c具有较好的生物成像性能。通过持续细胞动态成像时发现化合物5c处理的细胞在形态上出现了细胞膜破裂、细胞吐泡等形态上的变化,而细胞核的形态基本不变,同时细胞发生死亡。初步认为化合物5c可能引起了细胞铁死亡。3)通过设计引入具有内质网定位基团,希望能够使化合物具有内质网靶向能力。通过尝试多条路线合成含有Tnano-bio interactionss NH-基团的喹唑啉酮-三苯胺类化合物,最终选择利用炔基与叠氮化合物的click反应合成含有Ts NH-的喹唑啉酮-吡啶-三苯胺结构分子。