Achr receptor

[背景]无机砷在肝脏内蓄积易导致肝纤维化。溶质载体家族7成员11(SLC7A11)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子1A(CDKN1A)是铁死亡相关基因，在肝脏及纤维化疾病中异常表达，但其在无机砷致肝纤维化的作用尚未见报道。[目的]探究不同剂量的亚砷酸钠对人肝星状细胞（LX-2）迁移能力的影响及亚砷酸钠致LX-2细胞活化中的SLC7A11、CDKN1A DNA甲基化和表达的变化。[方法]体外培养LX-2细胞株，用不同剂量的亚砷酸钠处理LX-2细胞24 h，实验分为对照组（0μmol·L-1）、低剂量组（5μmol·L-1）、中剂量组（10μmol·L-1）、高剂量组（15μmol·L-1）。倒置显微镜观察各组细胞形态变化；划痕实验检测细胞迁移运动情况；透射电镜观察对照组和高剂量组线粒体超微结构；FerroOrange荧光探针检测细胞Fe2+；运用Illumina 850K甲基化芯片对差异甲基化位点进行筛查；实时荧光定量PCR和Western blot检测铁死亡指标（SLC7A11、CDKN1A）及人肝星状细胞活化指标[转化生长因子β1(TGF-β1)、Ⅲ型胶原（CollagenⅢ）]。[结果]随着染毒剂量的升高，细胞触角回缩逐渐变为圆形，且细胞划痕愈合情况逐渐变差。透射电镜观察到高剂量Intein mediated purification组部分细胞线粒体膜完整性破坏、线粒体嵴断裂。激光共聚焦显微镜观察到Fe2+荧光强度随着染毒剂量的升高而逐渐升高。甲基化芯片结果显示，与对照组相比，高剂量组SLC7A11在启动子区cg22659014位IDN-6556体内点高甲基化，CDKN1A在启动子区cg17964532位点高甲基化。随染毒剂量的增加，SLC7A11 mRNA及蛋白表达水平降低（P <0.001）；各组间CDKN1A mRNA水平无明INCB018424 IC50显变化（P> 0.05），低、中、高剂量组CDKN1A蛋白表达水平均高于对照组（P <0.001）；中、高剂量组TGF-β1 mRNA表达水平均高于对照组（P <0.001）,TGF-β1蛋白表达水平随染毒剂量的增加而升高（P <0.001）;CollagenⅢmRNA表达水平随染毒剂量的增加而升高（P <0.001），仅高剂量组CollagenⅢ蛋白表达水平高于对照组（P <0.001）。[结论]亚砷酸钠染毒可减弱LX-2细胞迁移能力，铁死亡相关基因SLC7A11、CDKN1A参与亚砷酸钠诱导LX-2细胞活化的过程。

目的 探讨血栓弹力图（thrombelastogram,TEG）与常规凝血功能指标、血小板计数（plCanagliflozinatelet count,PLT）的相关性。方法选取江西省肿瘤医院收治的107例患者为研究对象，每例研究对象均采集静脉血5.6 m L，其中1.8 m L加枸橼酸钠抗凝用于TEG检测，1.8 m L加枸橼酸钠抗凝用于常规凝血功能检测，2.0 m L加乙二胺四乙酸二钾抗凝用于血常规检测。收集研究对象的反应时间（R值）、凝固时间（K值）、凝固角（α角）、血栓最大振幅（MA值）、凝血酶原时间（prot hrombin t ime,PT）、国际标准化比值（int ernat ional nor mali zed r at i o,INR）、活化部分凝血活酶时间（act i veat ed par t i al t hr omboplast i ng t i me,APTT）、纤维蛋白原（f i br i nogen,FBG）、PLT等指标。结果 R值与PT、INR、APTT呈正相关（P<0.01），与FBG、PLT相infectious endocarditis关性不显著，差异无统计学意义（P>0.05）。K值与PT、INR、APTT呈正相关（P<0.01），与FBG、PLT呈负相关（P<SAG纯度0.01）。α角与PT、INR、APTT呈负相关（P<0.05），与FBG、PLT呈正相关（P<0.01）。MA值与PT、INR、APTT呈负相关（P均<0.05），与FBG、PLT呈正相关（P均<0.01）。R值与K值呈正相关（P<0.01），与α角呈负相关（P<0.01），与MA值无相关性（P>0.05）。K值与α角、MA值均呈负相关（P均<0.01）。α角与MA值呈正相关（P<0.01）。结论 TEG与常规凝血功能指标、PLT有一定的相关性，但相关强度一般，因此TEG在临床上可以作为常规凝血功能、PLT的有效补充。

本文主type 2 immune diseases要是针对两株海洋来源曲霉属真菌的代谢产物进行研究,内容包括了两个课题。(1)对Aspergillus fumigatus CBC18132次级代谢产物中聚酮类、生物碱类等成分结构解析及其活性研究。(2)对Aspergillus versicolor YPH93代谢的芳香型没药烷型倍半萜类化合物进行手性拆分、对文献中类似结构进行研究以及一个天然铁死亡抑制剂(29)的发现。综述了2014年-2021年以来海洋来源曲霉属真菌重要类别的结构及活性,海洋曲霉属真菌可以产生结构新颖、生物活性显著的化合物。对A.fumigatus CBC18132次级代谢产物进行研究。基于对粗提物的波谱数据及质谱数据分析,综合运用MCI树脂、ODS、硅胶柱层析、半制备HPLC等多种色谱层析技术对A.fumigatus CBC18132次级代谢产物进行了分离。利用核磁共振波谱(~1H NMR,~(13)C NMR,2D NNR)、高分辨质谱(HRESIMS)、紫外光谱(UV)和圆二色光谱(CD)等手段鉴定化合物的结构。从该菌株中分离了22个化合物,包括2个新聚酮(1-2),6个已知聚酮(3-7、22),14个已知生物碱(8-21)(主要为吲哚类和喹唑啉类)。对A.versicolor YPH93代谢的芳香型没药烷型倍半萜进行研究。课题组前期从该菌株获得17个芳香型没药烷型倍半萜,包括7个新的芳香型没药烷型倍半萜(23-26、28、29、31)及10个生源上相关的衍生物(27、30、32-39),未进行绝对构型的确定和活性的筛选。通过分析旋光和圆二色谱数据发现新化合物1-6近似消μ旋体,通过手性拆分获得三对对映异构体,化合物23-28,30-32是sydowic acid的衍生物,分析文献中该类结构发现部分化合物具有相似的结构及圆二色谱数据,但C-7构型不同,存在误定。因此本课题对该类结构进行了深入的研究,阐明了该类结构吡喃环的两种常见构象,C-7手性与CD谱图中210 nm的Cotton效应的关系,修正了文献中报道的6个化合物的结构(主要为绝对构型)。对两株真菌部分代谢产物进行活性研究。评价了部selleck抑制剂分化合物抗氧化活性、α-葡萄糖苷酶抑制活性、磷酸二酯酶抑制活性、细胞毒活性、铁死亡活性。发现化合物4在10μM时对erastin/RSL3诱导的HT1080细胞的铁死亡表现出一定的诱导作用。化合物29对erastin/RSL3诱导的铁死亡具有中等的抑制作用,EC_(50)值范围为2-4μM,化合物30在10μM时也表现出微弱的铁死亡抑制作用(约50%)。本论文第一部LXH254核磁分研究了A.fumigatus CBC18132次级代谢产物,发现了两2个新的化合物并首次确定了化合物4的绝对构型,丰富了曲霉属真菌代谢产物。第二部分对课题组已获得的17个芳香型没药烷型倍半萜进行结构和活性研究,总结了波谱学数据与构型的关系,为该类化合物结构确定提供了理论依据,发现了1个铁死亡抑制剂(29)。

目的geriatric emergency medicine 分析深静脉置管术后患者发生导管相关性感染的危险因素。方法 选取2017年7月1日—2019年6月30日在本院进行深静脉置管的286例患者为调查对象，收集患者的人口学资料、疾病相关资GSK1120212料，根据是否发生导管相关性感染进行分组，采用Logistic回归分析法分析深静脉置管术后患者发生导管相关性感染的危险因素。结果 286例置管患者中，发生导管相关性感染的有57例(19.93%),其中导管局部感染、导管相关性菌血症分别为45例(78.95%)、12例(21.05%)。单因素分析结果显示，年龄、有无糖尿病病史、白蛋白水平、血红蛋白水平、置管部位、置管时间、穿刺次数、是否为抗生素肝素封管与深静脉置管术后导管相关性感染的发生相关，差异有统计学意义(P<0.05);多Logistic回归分析结果显示，年龄(≥60岁)、白蛋白水Q-VD-Oph平(<35 g/L)、置管穿刺次数(≥2次)、置管部位(股静脉)、抗生素肝素封管(否)是影响深静脉置管术后导管相关性感染发生的危险因素(P<0.05)。结论 深静脉置管术后导管相关性感染的发生与多种因素相关，年龄、白蛋白水平、置管穿刺次数、置管部位、是否为抗生素肝素封管是其危险因素，临床工作者应制定有针对性的护理对策，加强置管术后的安全管理，降低并发症发生率。

目的:随着我国居民饮食构成逐渐西方化和社会老龄人口越来越多,结直肠癌的发病率和死亡率有所增加。如今,结直肠肿瘤已经成为影响健康的一个重要因素。结直肠息肉,特别是腺瘤性息肉,是大多数大肠癌的癌前疾病。本研究旨在通过回顾性研究分析进展期结直肠腺瘤性息肉内镜下钳夹活检组织病理与内镜黏膜下剥离术(ESD)、内镜粘膜切除术(EMR)术后病理对比,以探求影响结直肠息肉内镜下活检钳夹病理和EMR、ESD术后全瘤组织病理发生升级的Lapatinib危险因素,为临床实践提供一定帮助。方法:收集2020年1月至2023年1月在南昌大学第四附属医院消化内镜中心行结肠镜检查,发现息肉直径≥1cm活检提示为管状腺瘤且后于我院行EMR或ESD术的患者64例,作为本次实验研究对象。将同一息肉钳夹活检组织病理与EMR、ETh1 immune responseSD术后全瘤组织病理进行对比,首先分析钳夹活检组织病理和术后全瘤组织病理的一致率,再根据病理对比结果,将EMR、ESD术后病理提示为高级别上皮内瘤变患者,即病理升级者纳入病理升级组,将EMR、ESD术后全瘤组织病理与钳夹活检组织病理相同者纳入病理一致组。对比两组患者的一般特征,如年龄和性别;内镜下特征,如息肉大小,息肉发生的部位,息肉形态,息肉表面有无发红或者糜烂,先单因素分析两组间的特征有无差异,再将两组间有区别的特征纳入多因素Logistic回归分析,探索造成病理升级的危险因素,为临床实际操作提供一些帮助。结果:1.同一息肉钳夹活检组织病理与EMR、ESD术后全瘤组织病理结果存在差异,病理一致者有53例,占比为82.81%(53/64)。病理升级者有8例,占比12.5%(8/64)2.病理一致组和病理升级组患者特征比较的单因素分析提示患者年龄、性别在两组间的分布差异无统计学意义(P>0.05),息肉发生部位在两组间分布差异无统计学意义(P>0.05),息肉表面充血或糜烂两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。息肉形态、息肉直径在两组患者间分布差异有统计学意义(P<0.05)。3.纳入息肉直径、息肉形态构建多因素logistic回归方程。病理是否升级作为应变量(y:1=病理升级发生,0=病理一致)。得出息肉直径大小对病理升级的影响具有统计学意义,p=0.003,OR=15,025,息肉直径越大,发生病理升级风险越高,息肉形态对病理升级的影响无统计学意义(P>0.05)。结论:1.进展期结直肠腺瘤性息肉钳夹活检组织病理和EMR、ESD术后全瘤组织病理诊断符合率为82.81%。2.息肉直径≥2cm是钳夹活检组织病理和EMR、ESD术后全瘤组织病理升级的危险因素,临床医生应对直径≥2cm的息肉钳夹活检时加以注意术后全瘤组织病理结EPZ-6438研究购买果。

目的 探究Triapine诱导非小细胞肺癌细胞A549发生铁死亡的作用与机制。方法 MTT实验和克隆形成实验评价Triapine对A549细胞增殖的thyroid autoimmune disease作用；使用DCFH-DA探针分析Triapine对A549细胞内ROS水平的影响；试剂盒检测Triapine处理后A549细胞内谷胱甘肽(glutathione, GSH)和脂质过氧化物(liPF-03084014说明书pid peroxLapatinib分子量ides, LPO)水平变化；Western blot分析Triapine对A549细胞内谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)蛋白表达的影响；用ROS抑制剂进行干预，检测GPX4蛋白的表达和细胞活性的变化。结果 Triapine能够抑制A549细胞增殖，且IC_(50)为(3.7±0.08) mg·L~(-1);Triapine能诱导A549细胞ROS累积，降低GSH水平，提升LPO含量，下调GPX4的表达；ROS抑制剂干预能恢复Triapine引起的GPX4表达降低及细胞活性下降。结论 Triapine可能通过提升A549细胞内ROS水平消耗GSH,导致GPX4表达下降，诱导铁死亡发生。

癌症已日渐成为一种高发性疾病,由于癌症早期发病不明显,所以患者在确诊时多为中晚期,进行手术切除具有较高的难度和风险。经导管动脉化疗栓塞(TACE)是一种微创治疗手段,其原理是将载有化疗药物的栓塞材料通过微导管输送到肿瘤的供血血管以阻断血流,从而抑制肿瘤的生长。通过赋予栓塞材料体内可视能力、载药能力、凝血能力等可PI3K抑制剂以优化栓塞效果,提高治疗成功率。本论文选用生物相容性好且免疫原性低的聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)和季戊四醇三丙烯酸酯(PETA)作为原料,通过微流控技术制备了具有双模态成像能力的聚乙二醇二丙烯酸酯载药栓塞微球和具有止血和磁导能力的季戊四醇三丙烯酸酯载药栓塞微球,对其基本性能以及生物相容性进行了表征,并深入探究了功能性微球的栓塞治疗效果。具体工作如下:第一部分工作,通过微流控技术制备了同时包封NIR-Ⅱ发光材料(Ag_2S QDs)、X射线造影剂(Ba SO_4)和抗癌药物阿霉素(DOX)的聚乙二醇二丙烯酸酯微球。所得微球粒径分布在100-1000μm,且具有NIR-Ⅱ和X射线双模成像能力,解决了微球粒径不均匀、尺寸范围小以及产量低、生产周期长及其体内可视化等问题。除此之外,微球还可以通过药物缓释增加肿瘤局部药物浓度,提高治疗效率。该栓塞微球在目前的研究报道中具有显著优势,为功能性栓塞微球的开发提供了新的思路。第二部分工作,通过体外细胞实验表明,当不含化疗药物时,微球具有良好的细胞相容性。兔耳栓塞实验表明,微球可以在短时间内使组织坏死,同时通过NIR-Ⅱ和X射线观察到微球在体内的位置及发光强度均未发生明显变化,表明该微球具有良好的栓塞稳定性以及体内可视能力。该栓塞微球为临床应用栓塞材Bio-based biodegradable plastics料的开发提供了有价值的参考。第三部分工作,设计并合成了具有磁导和止血性能的微球用于血管栓塞。通过微流控技术制备了封装超顺磁性氧化铁纳米粒子(SPIONs)和化疗药物(DOX)的季戊四醇三丙烯酸酯微球,然后将止血多肽(I_3QGK)固定到微球表面。微球粒径均匀,稳定性好,具有良好的止血和磁导能力,不仅可以协同栓塞作用更好的阻断血流,还可以避免微球发生移位造成误栓。细胞实验表明,封装DOX的微球可点击此处以显著抑制肿瘤细胞增殖,证明微球具有良好的药物释放能力和肿瘤治疗能力,有望用于肿瘤靶向栓塞。综上所述,本研究通过制备功能性栓塞微球来推进经导管动脉栓塞在肿瘤治疗中的高效应用,所做研究对于经导管动脉栓塞在血管性栓塞治疗中的应用也具有一定的指导意义。

癌症是全球的主要死亡原因之一,严重危害人类生命健康,制约社会经济发展。当前癌症发病率和死亡率正在迅速增长,探究新的致癌机制、开发新的治疗方式和药物成为当务之急。液液相分离(LLPS)驱动无膜区室的形成,是细胞分隔区间的重要方式之一,参与调节细胞的各种生命活动,已有越来越多的研究表明LLPS与癌症有关。半数以上的癌症中存在肿瘤抑制因子p53的突变,使其在癌症领域极为重要,一直是研究热点。最近研究发现p53在体外特定的条件下发生LLPS,但p53相分离的分子机制、生理功能及其与癌症的关系尚未明确,有待探究。Annexins家族的成员Annexin A1是癌症潜在的诊断标记和治疗靶点,受到人们的广泛关注。已有研究发现Ca~(2+)诱导下,Annexin A1在细胞表面形成微米级颗粒,且具有可逆性,与相分离形成的液滴性质类似,表明Annexin A1有发生LLPS的可能性。本论文对p53和Annexin A1相分离的分子机制和生理功能进行研究,探究它们的相分离和癌症的关系,主要研究内容如下:(1)p53体外相分离的分子机制研究。构建相关原核表达质粒,并纯化出带有绿色荧光标签的重组蛋白p53-FL(p53全长)、片段p53-UBR、p53-△UBR(切除UBR的片段)以及p53-UBR突变型R337H、R337C、R337P、L344P。通过浊度实验、荧光成像、荧光漂白恢复实验首次确定UBR是p53相分离的关键区域,UBR发生LLPS驱动力为静电和疏水相互作用。对比野生型UBR与其四聚体区(TD)致癌突变的相分离行为和寡聚状态,发现TD的致癌突变通过阻止四聚体的形成抑制p53的相分离,为研究细胞内层面p53相分离及功能奠定基础。(2)p53细胞内相分离的表征及其功能研究。构建p53-FL及其TD致癌突变R337H、R337C、R337P和L344P的真核表达质粒,将上述质粒转RAD001采购染到经典肿瘤模型He La细胞和不表达p53的H1299细胞内,以表达蛋白。使用Dox模拟细胞内DNA损伤,通过共聚焦成像、FRAP实验和压力去除实验发现细胞内p53发生相分离,且TD致癌突变抑制p53相分离,与体外结果一致。免疫荧光实验显示Ser15磷酸化p53与p53相分离形成的凝聚物高度共定位,表明p53相分离与p53的激活密切相关。此外,致癌突变体R337C、R337P和L344P显著减弱p53下游基因p21的表达量,提高细胞存活率。我们揭示了p53相分离的生理功能及其与癌症关系:TD致癌突变抑制p53相分离,减弱p53激活,进而降低p53下游靶基因的表达,导致癌症发生和发展。(3)Annexin A1(ANXA1)相分离的分子机制及其促进信号转导的研究。我们表达纯化出带有绿色荧光标签的重组蛋白ANXA1-FL和ANXA1-CTD,通过共聚焦观察和FRAP实验,发现在体外溶液、细胞表面和人工膜表面三个层面Ca~(2+)均介导ANXA1的相分离,N端是ANXA1相分离的核心区域,且ANXA1相分离由静电和疏水相互作用驱动。进一步我们发现ANXA1的相分离与ANXA1-FPR1复合物相关,增强FPR1信号通路下游ERK磷酸化活力,促进癌细胞迁徙。本章研究结果表明ANXA1相分离与其致癌机制有关:ANXA1在癌细胞表面发生液液相分离,并参与外膜ANXA1-FRR1复合物的形成,调控癌细胞内的信号通路,从而促进癌症。综上所述,本论文确定UBR是p53相分离的关键区域,TD的致癌突变抑制p53的相分离,以此为基础推测更多出p53致癌的新机制;确定N端是ANXA1相分离的核心区域,并发现ANXA1的相分离参与ANXA1-FRR1复合物形成,将ANXA1相分ER biogenesis离与信号转导关联,阐释了一种ANXA1的致癌机制。本论文进一步揭示了p53和ANXA1与癌症发生的关系,拓宽癌症与相分离研究领域,为p53和ANXA1相关癌症的治疗和药物开发提供新思路。

目的 探究重组人表皮生长因子凝胶联合1%磺胺嘧啶银乳膏在烧伤患者创面修复中的应用效果。方法 选取2019年12月～2022年12月收治的80例烧伤患者作为研究对象，按照抽签法将其分为观察组（40例）与对照组（40例），对照组采用1%磺胺嘧啶银乳膏治疗，观察组在对照组的基础上采用重组人表selleck PF-07321332皮生长因子凝胶治疗。评估两组临床疗效、创面愈合时间、换药次数、创面干燥时间、创面瘢痕增生情况、疼痛程度、生活质量、不良反应。结果 观察组临床总有效率为95.00%，高于对照组的77.50%(P <0.05)；观察组创面愈合、干燥时间以及换药次数均低于对照组（PApoptosis抑制剂 <0.05）；治疗前，两组改良温哥华瘢痕评定量表（VSS）、视觉模拟评分法（VAS）评分差异无统计学意义（P> 0.05），治疗后两组VSS、VAS评分均降低，且观察组低于对照组（P <0.05）；治疗前，两组生活质量量表（SF-36）评分差异无统计学意义（P> 0.05），治疗后两组SF-36评分均上升，且观察组高于对照组（P <0.05）；观察组不良反应发生率为7.50%，与对照组的10.00%相比，差异无统计学意义（P> 0.05）。结论 重组人表皮生长因子凝胶联合1%磺胺嘧啶银乳膏治疗烧伤患者疗效显著，可有效缩短创面愈合、干燥时间，减少medicine management换药次数，降低瘢痕增生，缓解疼痛，提高生活质量，安全性相对较高，不易增加机体的不良反应。

目的 分析在子宫内膜增生不伴非典型性治疗中用左炔诺孕酮宫内缓释系统与甲羟孕酮治疗的干预效果。方法 回顾性选取2021年3月—2023年3月贺州市人民医院子宫内膜增生不伴非典型性患者100例的临床资料，其中采用左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗患者50例，设定为观察组；采用甲羟孕酮治疗患者50例，设定为对照组；比较两组治疗前后激素受体水平[雌激素受体（estrogen receptor, ER）和孕激素受体（progesterone receptor, PR）]、激素状Hepatic progenitor cells态[雌二醇（estradiol, E2）、孕酮（progesterone, P）、卵泡刺激素（follicule-stimulating hormone, FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone, LH）]、不良反应发生率（乳房胀痛、阴道分泌物增加、恶心呕吐）、子宫内膜厚度与失血量情况、子宫内膜逆转率。结FUT-175果 治疗前，两组患者激素受体水平、激素状态、月经失血量及子宫内膜厚度比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组各项指标均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组不良反应发生率较对照组更低，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组半年后逆转率为90%，高于对照组的30%，差异有统计学意义（χ~2=75.000,P<0.05）。结论 在子宫内膜增生不伴非典型性治疗中Erastin体内用左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗可显著提高疾病治疗效果，对改善激素水平与受体水平有重要作用，与甲羟孕酮治疗相比较而言，左炔诺孕酮宫内缓释系统可引起的不良反应相对更低，且治疗后子宫内膜逆转率更高。