[目的]慢性肾病(Chronic kidney disease,CKD)、非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)等代谢综合疾病人数呈上升态势,但是目前临床用药十分有限。凋亡信号调节激酶1(Apoptosis Signal Regulating Kin ase 1,ASK1)是MAPK信号通路中受应激因素激活的MAP3K激酶,并引发下游的炎症、凋亡等生物效应。本研究拟使用ASK1抑制剂CS17919探究其在慢性肾病和非Chronic medical conditions酒精性脂肪肝中的药效作用。[方法]通过高通量筛选得到本次研究的ASK1抑制剂CS17919。体外率先完成ASK1酶学抑制活性实验后,细胞实验使用油酸(OA)和棕榈酸(PA)分别对L02进行刺激,然后添加CS17919进行共培养,CTG法检测其对细胞的保护作用,同时转录组学检测其对相关基因的调控。进—步实验将CS17919与多种细胞系共培养验证细胞毒性。体外细胞验证后,在酶学层面和体内验证CS17919的代谢稳定性,并通过药代数据确定药效模型的给药方式和剂量。体内药效部分采用3种动物模型进行验证,分别为高脂饲料结合CCL4的NASH模型、输尿管结扎肾间质纤维化(UUO)模型、STZ诱导新生小鼠糖尿病肾病(DKD)模型,通BMS-354825研究购买过血液生化指标、组织病理学等与临床相关的指标评价药效。[结果]体外ASK1激酶活性抑制确定其半抑制浓度(IC50)为22.24nM,且其抑制活性与进入临床阶段的ASK1抑制剂Selonsertib(GS4997)相当。L02细胞在CS17919的保护下减弱了OA、PA的刺激作用,而不同浓度(1μM、3μM、10μM)CS17919对细胞的毒副作用均低于GS-4997。RNA-seq转录组学发现CS17919对压力因素或应激因子相关RNA的表达进行了调控。后续与人肾、肝、肺胚细胞共孵肓未见明显的活性抑制现象。CYP1及CYP2酶抑制活性IC50均大于10μM,CYP3A4提示存在低风险的药物相互作用。肝微粒体和血浆稳定性确定CS17919在体内能够稳定存在。体内药代动力学研究结果表明CS17selleck激酶抑制剂919在50-80mg/kg剂量下吸收达到饱和,且确定肝脏和肾脏中药物分布较高可作为药效的靶器官。体内药效方面,CS17919改善了肾病模型中的血液尿素氮、肌酐水平,在糖尿病介导的肾小球损伤模型中改善了肾小球的硬化指数,提高了肾脏的滤过率功能。在非酒精性脂肪肝模型中CS17919治疗降低了肝损相关的转氨酶指标,同时改善了血脂水平,组织病理中可看到炎症和纤维化水平得到了显著的改善。[结论]CS17919作为新型的ASK1酶学研究证实其为特异性ASK1抑制剂,在细胞学层面可以降低外部病理因素带来的细胞损伤。进—步的体内研究发现其具有良好的代谢稳定性。在3种体内模型中CS17919均表现出了积极的治疗作用,表明CS17919在慢性肾病和非酒精性脂肪肝上具有积极的治疗前景。