溃疡性结肠炎(UC)是一种在直结肠黏膜以及黏膜下层发病的炎症性肠道疾病。最新的流行病学研究表明,我国UC发病率约为2.22/10万人,且发病率呈现逐年上升趋势。UC具有易复发和无法根治的特点,是严重影响我国居民健康的一大慢性疾病,现今临床治疗的主要目标是缓解患者临床症状。类固醇药物常应用于UC的临床治疗,研究表明相对于全身给药,通过直肠给药,局部使用布地奈德(BUD)效果好、副作用小。然而,直肠给药途径很难被UC患者接受且直肠给药治疗范围有限,只对炎症部位在直肠和乙状结肠的患者有治疗效果。因此,开发一种给药方式简单、高效且副作用小的UC治疗药物递送系统,具有较高的临床应用价值。口服结肠定位给药系统(OCDDSs)是近年来的研究热点,该给药策略有效避免了药物在上消化道中的释放及吸收进入体循环,而当药剂到达结肠后开始释放药物,减少全身毒副作用,十分适合于BUD的局部给药。相对于小肠,结肠菌群更加丰富,纤维素酶活性高,可利用小肠与结肠处的纤维素酶梯度差异构建BUD的口服结肠给药系统。表面带负电荷的固体脂质纳米颗粒(SLNs)具有高效的药物负载能力且易在发炎肠道部位蓄积和停留。然而,SLNs存在早期药物快速释放以及单一多糖成膜能力差的缺陷,都限制LY294002采购了其在结肠靶给药的应用。为此,本文利用层层自组装(LBL)技术将带负电荷的纤维素硫酸钠(NaCS)和带正电荷的壳聚糖季铵盐(HACC)在SLNs表面形成聚电解质复合物(PEC)层,构建了 BUD的口服结肠给药系统,并针对其制备过程进行优化,最终在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎小鼠模型中表现出优异的抗炎活性。首先,以精制棉为纤维素原料,通过非均相体系反应合成NaCS。考察磺化时间对产品得率、NaCS分子量和NaCS取代度的影响。进一步,对NaCS进行疏水改性,探究了十二烷基酰氯与NaCS投料比对产物特性的影响。之后,通过超声分散法制备了 SLNs,并对制备工艺(纳米颗粒制备中重结晶工艺)、超声时间和制备参数(固体脂质/表面活性剂比例)进行了探究。在优化后的条件下,制备所得载药固体脂质纳米颗粒(SLN-BUD)为球形纳米颗粒,其平均粒径为248.5±1.2 nm,表面电势为-39.9±0.1 mV,载药量为0.84%,包封率为97.6%。其次,在上述所得SLNs的基础上,利用超声辅助非洗涤层层自组装技术制备了表面吸附有一层、两层、三层PEC层包裹的纳米颗粒,分别为SLN-BUD-1L、SLN-BUD-2L、SLN-BUD-3L,并探究包裹层数对药物释放的影响。在LBL过程中,纳米颗粒粒径随着吸附层数的增加而增加,表面电势随着PEC的逐层吸附交替反转,最终稳定在-30mV到+20mV之间。体外药物释放实验中,随着纳米颗粒表面聚PEC层数的增加,纳米颗粒的药物释放速率下降,最大累积药物释放量减少。并且,相同层数的PEC包裹纳米颗粒在含有纤维素酶的PBS溶液释放介质中药物最大累积释放量远高于在PBS释放介质中药物释放量,这表明由NaCS/HACC组成的PEC层具有酶响应水解能力。鉴于SLN-BUD-2L在无纤维素酶环境下药物渗透率低于SLN-BUD-1L,而相对于SLN-BUD-3L在纤维素酶环境下具有更好的酶响应性,综合纳米颗粒LBL的制备时间,本文选择使用两层PEC包裹纳米颗粒(SLN-BUD-2L)进行后续研究。在此基础上,进一步评价了 SLN-BUD-2L的理化性质和药物释放特性。SLN-BUD-2L呈球壳结构,其平均粒径为498.6±14nm,表面电势为-28.5±0.4mV。体外药物释放实验中,SLN-BUD-2L在含有纤维素酶的PBS释放介质中,24h内释放出75.24%,而在PBS中相同时间内仅释放出29.21%,表明SLN-BUD-2L具有良好的纤维素酶响应性。最后,对结肠靶向纳米颗粒对UC的治疗效果进行了考察,研究SLN-BUD-2L对DSS诱导此网站急性溃疡性结肠炎小鼠模型的治疗能力。SLN-BUD-2L组实验小鼠的疾病活动指数(DAI)分数显著下降,结肠长度得到恢复,结肠组织切片中上皮细胞结构完整,髓过氧化物酶(MPO)以及结肠组织炎性细胞因子水平下降,表明SLN-Bspinal biopsyUD-2L对溃疡性结肠炎具有较强的治疗能力。综上所述,通过超声辅助非洗涤层层自组装制备的NaCS/HACC聚电解质复合物包裹SLNs负载BUD,是一种具有结肠靶向定位的载体,为UC的治疗提供了一种新型、高效且安全的结肠定位给药系统。