研究目的:神经退行性疾病是一Compound C研究购买组以进行性神经元丢失和脑功能下降为特征的异质性疾病。伴随着人口老龄化,神经退行性疾病的发病率逐年攀升,给家庭和社会带来了巨大的负担。然而,其有效的防治方法稀少,药物研发失败率始终居高不下。既往研究表明具有遗传学证据的药物靶点可显著提升药物研发的成功率,而蛋白质又是药物靶点的主要来源。因此,本研究旨在整合遗传学数据和血脑蛋白组学数据,以探索神经退行性疾病的新药物靶点。研究方法:本研究基于公开的蛋白组和神经退行性疾病的GWAS汇总统计数据。人血和脑蛋白组数据分别来自3,301和376个样本。我们首先从血脑蛋白组学数据中提取用于孟德尔随机化分析的工具变量,并对工具变量进行了严格的质量控制,接着通过孟德尔随机化分析初步筛选针对阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、额颞叶痴呆、路易体痴呆的候选药物靶点。接下来,我们利用多种孟德尔随机化分析方法,包括多工具变量分析、异质性、多效性、方向性分析、排除错义突变后的敏感性selleck产品分析、以及转录水平分析进一步验证候选药物靶点的因果效应可靠程度。我们还通过贝叶斯共定位分析排除连锁不平衡效应的干扰,以确认是否蛋白和疾病共享同一个因果效应位点。我们利用其他独立队列的蛋白组学数据进行了验证分析,并通过关联性分析探索血和脑来源的蛋白靶点效应值之间的一致程度。最后我们对药物靶点的因果效应可靠程度进行了分级,并对具有中高水平因果效应证据的药物靶点进行了全表型组孟德尔随机化分析,以探究靶向这些药物靶点防治疾病的方法可能存在的副反应,并查阅了它们的可成药性。研究结果:中高水平证据表明7种血液蛋白水平和16种脑蛋白水平与神经退行性疾病发病风险可能存在因果关联。与阿尔茨海默病相关的药物靶点包括基于血液蛋白组学的BIN1,GRN和RET,以及基于脑蛋白组学的ACE,ICA1L,MAP1S,SLC20A2和TOM1L2,然而其中ICA1L,SLC20A2和TOM1L2可能具有严重副反应(例如心肌梗死),不太可能是未来In Silico Biology防治阿尔茨海默病的理想靶点。4种脑蛋白,包括CD38,DGKQ,GPNMB,和SEC23IP是帕金森病的潜在药物靶点,其中GPNMB在血液水平也得到了验证,且具有良好的安全性和可成药性。调控血液FCRL3,LMAN2和MAPK3,以及脑内DHRS11,FAM120B,SHMT1和TSFM水平对于防治多发性硬化具有潜在价值。还发现了3种脑蛋白RHOT2,SARM1,SCFD1,调节这些蛋白在脑内的水平有望用于防治肌萎缩侧索硬化。结论及意义:本研究通过多种分析方法整合人类遗传学和蛋白组学数据,揭示了22种蛋白质为神经退行性疾病的潜在药物靶点,并评估了它们的因果效应、安全性、可成药性。我们的研究结果将有助于理解神经退行性疾病的内在机制,并推动药物研发进程。