金黄色葡萄球菌(金葡菌)是最臭名昭著的病原体之一,可引起从严重皮肤感染到致命性肺炎,甚至败血症等一系列传染性疾病。更为严重的是,许多耐多药细菌(MDR)因抗生素的滥用而在世界各地广泛传播,其中,耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和耐万古霉素金葡菌(VRSA)感染导致了极其高的死亡率。尤其是在COVID-19期间,MDR对全球公共卫生已构成巨大威胁。因此,开发应对耐药菌感染的多靶点新型抗菌剂是尤为重要的。近年来,针对金葡菌毒力因子(VFs)的抗毒力因子策略引起了人们的兴趣。通常,VFs对于细菌具有通过组织传播并在极端条件下存活的能力至关重要。因此,抑制细菌毒素的分泌可以减弱细菌的致病能力,并且能够有效的促进宿主对细菌的清除。但大多数VFs在体外细菌的生长中起着非必需的作用,所以,抑制细菌毒素的分泌并不会抑制细菌的生长。此外,抗菌肽(AMPs)在对抗耐药病原LBH589化学结构体方面表现出强大的功效。AMPs通过破坏不容易发生差异突变的细菌膜来达到杀菌效果。这种物理破坏细菌膜的机制可以抑制或逆转细菌的耐药性。因此,在对抗多药耐药细菌方面,抗菌肽比传统抗生素具有更明显的优势。但AMPs存在体内稳定性差等固有缺陷,严重限制了其临床应用。因此,基于膜活性有机分子的AMPs模拟物是克服其缺陷的替代选择。而钌多吡啶配合物具有AEmpagliflozin体外MPs模拟物特性,可靶向细菌细胞膜,并在体外和体内显示出强大的抗菌活性,为使其能进一步进入临床应用,对钌金属配合物进行优化,使其对哺乳动物细胞具有更低的选择性和毒性是极其必要的。本文将具有膜破坏作用的钌配合物与具有抑制细菌毒素分泌功能的小分子整合到一起,获得了一种具有双重抗菌机制的新型抗菌钌配合物[Ru(dtb)_2TITPP](PF_6)_3(Ru1)。Ru1的最低抑菌浓度低至460 n M。在分子,细胞到动物水平上,证明Ru1主要通过三苯基膦(PPh_3)部分靶向CcpA,进而抑制细菌毒素分泌、显著降低金葡菌的致病性。相反,不含三Patient Centred medical home苯基膦(PPh_3)基团的钌配合物Ru(dtb)_2BTPIP](PF_6)_2(Ru2)未能降低金葡菌的致病性。利用核酸泄漏测定、电子显微镜成像和DAPI-PI染色等实验,证实钌配合物的钌多吡啶结构能有效破坏细菌膜的完整性。此外,Ru1可有效克服细菌的耐药性、增强耐药性细菌对抗生素的敏感性,并且不与抗生素发生交叉耐药。生物安全性评价数据表明,Ru1对机体的毒性较低,具有良好的生物相容性。最后,通过建立小鼠感染模型,本文还证实Ru1可有效地清除老鼠体内的金葡菌和耐万古霉素菌株,从而有效提高感染小鼠的存活率。