研究背景随着人们生活方式的改变和社会的经济发展,慢性肾脏病(chronic kidney diseases,CKD)已成为影响我国国民健康的主要疾病之一,因此有效防治CKD对于我国社会、经济的发展显得尤为重要。CKD进展成终末期肾脏疾病(end-stage renal disease,ESRD)的主要病理基础及最终结局是肾脏纤维化,表现为肾小球Humoral immune response硬化及肾小管间质纤维化(tubulointerstitial fibrosis,TIF)。其中肾小管间质纤维化的严重程度与肾功能的下降密切相关,因此,保护肾小selleck合成管免于反复损伤以及恢复健康的肾小管功能是阻断CKD进展的关键所在,但目前肾小管间质纤维化的调控机制尚不明确,缺乏有效预防肾小管间质纤维化的治疗方法。生长分化因子 15(Growth differentiation factor-15,GDF15)是一种应激诱导的细胞因子,在缺血、缺氧和促炎症细胞因子等诱导下高度表达。既往研究表明,GDF15在许多疾病的发生发展中起着关键作用,如心血管疾病、糖尿病、癌症等,因此GDF15已被提议作为许多疾病的生物学标志物。目前有研究表明GDF15与肾脏疾病有密切关系,然而目前GDF15与肾小管间质纤维化的具体关系及机制尚不明确。研究目的本研究旨在探讨GDF15与肾小管间质纤维化中的作用及相关机制,为寻找TIF治疗新靶点提供理论依据。研究方法利用临床标本库,筛选伴有不同程度肾小管间质纤维化的原发性及继发性CKD患者,应用免疫组化染色检测GDF15的表达,分析GDF15与肾小管间质纤维化的相关性。分别以单侧输尿管梗阻(UUO)小鼠、TGF-β刺激的人肾小管上皮细胞系(HK2)为肾小管间质纤维化的体内、外模型。采用质粒转染的方法下调或过表达GDF15。采用免疫组织化学染色、Western blot检测蛋白表达情况,应用实时荧光定量PCR检测mRNA的表达情况。研究结果结果表明与对照组相比,GDF15在CKD患者肾组织中的表达下降,与肾小管间质纤维化及肾功能水平负相关。GDF15在TGF-β1刺激的肾小管上皮细胞中表达下降,同时在UUO模型中随着肾小管间质纤维化的加重,肾皮质及髓质中GDF15的表达均出现明显下降。通过微泡转染技术上调及下调GDF15在肾脏中的表达,结果发现过表达GDF15后肾小管间质纤维化及巨噬细胞浸润减轻,而敲低GDF15表达后肾小管间质纤维化及巨噬细胞浸润加重。进一步研究发现GDF15可能通过PI3K/Akt/mTOR信号通路促进自噬从而发挥保护肾小管间质纤维化的作用。研究结论综上,我们发现肾组织中GDF15的表达与肾小管间质纤维化呈负相关,GDF15Taurine溶解度在肾小管间质纤维化中发挥保护作用。GDF15可能通过PI3K/Akt/mTOR信号通路促进自噬及溶酶体功能从而缓解肾小管间质纤维化,这可能是GDF15发挥保护肾小管间质纤维化的重要机制之一。