乳腺癌是女性最常诊断的癌症,在女性癌症相关死亡的原因中排名第二,其风险随着患者年龄的增长而增加。虽然较早发现可以降低乳腺癌患者的死亡率,但开发新的乳腺癌治疗靶点仍然至关重要。BUB1有丝分裂检查点丝氨酸/苏氨酸激酶 B(BUB1 mitotic checkpoint serine/threonine kinase BPUN30119,BUBR1)是纺锤体装配检查点蛋白家族的成员之一,有丝分裂对nanoparticle biosynthesis多种细胞生物的进化和维持自身稳态有着至关重要的作用。大量研究表明BUBR1在多种癌症中异常表达,且多为高表达。BUBR1负责确保细胞分裂期间染色体的正确分离,所以BUBR1高表达易引起细胞周期紊乱进而导致细胞癌变,促进癌症进展。目前已有文献表明BUBR1在乳腺癌发生发展中起作用,但是具体机制仍需进一步探索。在癌症的治疗过程中,肿瘤对化疗药物出现耐药性也是迫切需要解决的难题。顺铂作为一种广泛应用于临床治疗的化疗药物也不例外。顺铂是一种铂类化疗药物,主要通过引起细胞DNA损伤从而杀死癌细胞来起到抑制癌症的效果,因耐药性的出现,迫切需要开发新的治疗靶点以增强肿瘤细胞对于顺铂的敏感性。本研究通过生物学信息学分析表明BUBR1在乳腺癌中高表达,BUBR1的高表达与乳腺癌患者的N分期与病理学分期无显著关联,即BUBR1在所有阶段的表达均显著高于无病期,其高表达可能影响癌症患者的无病生存期和总生存期。本研究通过实验验证了 BUBR1在人乳腺癌细胞系MCF-7,SKBR3中高表达,通过shRNA构建BUBR1低表达的稳转细胞系降低BUBR1在人乳腺癌细胞中的表达,利用体外实验探索BUBR1影响癌症进程的潜在机制。研究发现,BUBR1敲低可以显著抑制乳腺癌细胞的增殖,迁移和侵袭,此外还可以促进乳腺癌细胞凋亡,诱导细胞发生细胞周期阻滞。为深入探索BUBR1影响乳腺癌发生的分子机制,我们对下游的转化生长因子β活化激酶1(Transforming growth factor β Activated kinase 1,TAK1)和 c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信号通路进行研究,并选用了 TAK1的信号通路抑制剂(NG-25)进行进一步的验证,结果表明BUBR1的敲低可以显著抑制TAK1/JNK信号通路的磷酸化,并且与NG-25抑制剂联合使用可以显著抑制乳腺癌细胞的增殖,表明BUBR1通过TAK1/JNK信号通路调控乳腺癌细胞的增殖,迁移和细胞周期。此外,本研究通过在裸鼠上的肿瘤异种移植模型中证明了 BUBR1敲低后可以增强乳腺癌细胞对顺铂的敏感性。通过体内和体外实验的研究结果表明,BUBR1的敲低可以显著增强人乳腺癌细selleckchem Dolutegravir胞对顺铂的敏感性,减小移植肿瘤的体积。综上所述,BUBR1在乳腺癌细胞系中高表达,并且将BUBR1敲低可以显著抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭,调控乳腺癌细胞的周期,因此BUBR1可能成为乳腺癌潜在的治疗靶点,可以作为乳腺癌的生物标志物进行深入研究。通过将BUBR1与顺铂耐药性联系起来,将有助于探索乳腺癌治疗的新策略。