目的:突变的BRCAl等位基因与野生型BRCAl的结合阻碍了野生型BRCAl对骨桥蛋白OPN的抑制,但缺乏OPN的抑制,与家族性乳腺癌有关。BRCA1相关基因BARD1、ZNF350、BRIP1基因与BRCA1基因重要功能区域形成复合体,共同在DNA损伤修复通路中发挥作用。因此,野生型的BRCAl对骨桥蛋白OPN有抑制作用,那么,与BRCA1形成复合体的相关基因是否对OPN也存在调控作用?另外,研究发现RKIP抑制let-7靶点(HMGA2,BRIP1),进而上调骨转移基因(MMP1,OPN,CXCR4),BRIP1是一种新的let-7调控转录因子,可诱导骨转移基因的表达并促进转移。那么,BRCA1相关基因BRIP1与骨转移基因OPN是否存在调控机制有待进一步研究。方法:用一代测序法及Snapshot技术分别80例乳腺癌(年龄≤40岁)和240例健康女性(年龄≤40岁)的血液标本进行BRCA1相关基因外显子基因检测分析。再从细胞水平,利用目的质粒转染细胞技术,采用MTT、Annexin V-APC、FACS、Transwell方法,研究BRCA1相关基因对OPN的影响。再从体内动物成瘤水平,研究BRCA1相关基因对OPN功能的影响。结果:(1)在基因检测实验中,BRIP1基因共检测出9个突变位点,包括5个错义、2个同义和2个缺失突变,分别位于EXON6、EXON9、EXON19和EXON20,其中rs4986764位点CC(OR=0.094)、显性模型TC+CC(OR=0.130)均可降低乳腺癌的发病风险(P<0.05),此位点的保护作用在无肿瘤家族史者中更明显(P=0.001,OR=0.079),rs4986765、c.587A>G位点突变在病例-对照组间差异均无统计学意义(P>0.05)。(2)在基因检测实验中,BARD1基因rs28997575位点缺失基因型携带者的乳腺癌发病危险增加3.475倍(a OR_1=3.475,95%CI=1.302-9.276),P=0.013)。rs2229571位点GC基因型携带者的乳腺癌发病危险降低72.6%(a OR_1=0.274,95%CI=0.134-0.562,P=0.00Chromatography1),CC基因型携带者的乳腺癌发病危险降低82.8%(a OR_1=0.172,95%CI=0.076-0.392,P=0.001)。在“有家族史”分层中,rs2229571位点突变基因型的OR=-2.169、95%CI=0.016-0.828、P=0.032,差异具有统计学意义。(3)在基因检测实验中,ZNF350基因共检测到9个突变位点,包括4个同义突变和5个错义突变,位于EXON3、EXON4、EXON5,家族史在病例-对照组之间发生频率分布不同,具有统计学意义(P=0.006),rs138898320位点的CT基因型频率在病例-对照组之间具有统计学差异(X2=11.33,P=0.001),与rs138898320位点CC野生基因型携带者相比,CT突变基因型携带者的乳腺癌发病危险降低88.3%(a OR_1=0.117,95%CI=0.030-0.455),且差异具有统计学意义(P=0.001),在“无家族史”分层中,与rs138898320位点CC野生基因型携带者相比,携带CT突变基因型的OR=0.107、95%CI=0.020-0.564、P=0.008,差异具有统计学意义;在“有家族史”分层中,携带CT突变基因型的OR=0.185、95%CI=0.018-1.941、P=0.159,未发现家族史与ZBRK1基因多态性存在相关性。(4)在细胞实验中,BRIP1的蛋白表达量在突变型组与野生型组中的差异具有统计学意义(P<0.05),细胞增殖在突变型组与野生型组中的差异具有统计学意义(P<0.05),细胞周期在突变型组与野生型组中的差异具有统计学意义(P<0.05),细胞凋亡在突变型组与野生型组中的差异具有统计学意义(P<0.05),细胞迁移、侵袭在突变型组与野生型组中的差异具有统计学意义(P<0.05),OPN在突变型组与野生型组中的差异无统计学意义(P>0.05)。(5)在裸鼠成瘤实验中,肿瘤的体积大小在突变组和野生组中的差异具有统计学意义(P<0.05),BRIP1-野生型组抑瘤率为-1.407%,BRIP1-突变型组抑瘤率为15.365%。HE染色实验结果提示:与野生型组相比,BRIP1-突变型组退变萎缩及固缩的肿瘤细胞数量减少,排列稍疏松,坏死灶范围稍减少。OPN在突变型组与野生型组中的差异无统计学意义(P>0.05)。结论:BRIPl基因突变显著降低乳腺癌的发病风险,但对下LBH589游蛋白Erastin作用OPN的影响不显著。