靛红衍生物易透过血脑屏障,具有包括抗菌、抗结核和抗肿瘤在内的多种生物活性。构-效关系研究结果表明,靛红N-1位、C-3位和C-5位取代基对其生物活性及药代动力学性质等影响显著,故对N-1位、C-3位和C-5位进行结构修饰是近年来该领域最主要的研究方向。本课题组近年来对靛红进行了多种结构修饰,并筛选出若干具有深入研究价值的候选物。作为对这一设计思想的进一步延伸,Hepatic organoids我们在设计合成新型靛红类杂合体时,也以修饰N-1位、C-3位和C-5位为主。苯并呋喃和青蒿素衍生物也具有多种生物活性且安全性良好,将靛红与苯并呋喃和青蒿素母核杂合是研发起效快、疗程短、抗耐药、无药物相互作用且毒副作用低的先导化合物的有效策略。因此,本论文研究工作分以下两方面展开:鉴于苯并呋喃衍生物不仅具有广谱的体外抗菌活性和抗结核活性,而且显示出良好的体内理化、毒理和药理特性,本研究设计并合成了一系列不同长度的烷基连接子的靛红-苯并呋喃杂合体,初步评价了它们的体外抗菌和抗分枝杆菌活性以及对VERO细胞的毒性。初步研究发现,靛红-苯并呋喃杂合体对所有测试的包括耐药性MRSA和MRSE在内的革兰阳性菌和革兰阴性菌表现出相当强的抗菌作用。构-效关系研究结果表明,靛红C-3位的羰基和长烷烃连接子对抗菌活性有利。其中,代表物I-17和I-35具有出良好的抗菌活性,二者对绝大多数所测试的革兰阴性和阳性菌的MIC值≤1μg/m L,且对革兰阳性菌的体外活性与万古霉素(MIC:0.5～4μg/m L)相当,对革兰阴性菌的活性则仅略低于环丙沙星(MIC:≤0.03～0.5μg/m L)。此外,大多数靛红-苯并呋喃杂合体也表现出相当强的体外抗结核活性(对药敏型和耐药型MTB的MIC分别为<0.016～0.218μg/m L和0.062～14.15μg/m selleck产品L),且具有较高的选择性。其中,活性最高的杂合体I-35(MIC分别为<0.016、0.062和0.16μg/m L)是一线抗结核药物利福平和异烟肼的4.8倍和≥48倍,但其药代性质不如TAM16和环丙沙星。尽管如此,杂合体I-35仍可作为先导物进一步优化。二氢青蒿素具有良好的抗肿瘤作用,且构-效关系显示,对靛红-二氢青蒿素而言,靛红和二氢青蒿素之间的连接子对活性具有显著影响。基于此,本文设计了一系列不同烷烃羧酸酯连接的靛红-二氢青蒿素杂合体,并评估了它们对药敏性(MCF-7和MDA-MB-231)和多药耐药乳腺癌(MCF-7/ADR和MDA-MB-231/ADR)细胞系的抗增殖活性。结果显示,这类杂合体对药敏型和耐药型乳腺癌细胞系具有显著的抑制作用。构-效关系研究结果表明,烷基羧酸酯的碳链长度与活性息息相关,且短链连接子对活性有利。代表物II-7、II-14和II-17对MDA-MB-231的活性与阿霉素相当,且对耐多药乳腺癌细胞系也表现出优异的抑制活性(IC_(50)<10μM),提示这类杂合体具有克服耐药性的潜力。此外,这三个杂合体(IC_(50)>100μM)对正常乳腺细胞MCF-10A无毒性作用。因此,这三个杂合体具有此网站进一步研究的潜力。总之,通过以上研究工作共合成了93个化合物,新化合物的结构均经~1H NMR和MS确证,部分目标物还经~(13)CNMR进一步确证。本论文的研究工作进一步丰富了该类化合物的构-效关系,为下一步的合理设计提供实践基础。