阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种多因素神经退行性疾病,其特征是认知障碍,根据胆碱能假说,其与神经元胆碱能损失和胆碱能神经传递水平降低有关。目前,没有有效的治疗方法。自2001年石蒜科生物碱加兰他敏(galanthamine)作为AD治疗药物问世以来,生物碱一直是寻找抗AD新药最有吸引力的一类化合物。而β-咔啉作为一类具有丰富结构和广谱活性的生物碱,在近几年的报道中,发现其对在AD中起着重要作用的乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)和丁酰胆碱酯酶(Butyrylcholinesterase,BuChE)有较好的生物活性。因此,本研究基于课题组前期在β-咔啉的合成及其活性研究工作的基础上,在β-咔啉母核结构的C-1位引diABZI STING agonist研究购买入吲哚等芳香基团,在C-3位通过酰胺键链接一系列脂肪胺和芳香胺,然后通过对AChE和BuChE的体外抑制活性实验,筛选出活性高的β-咔啉类化合物,并根据活性总结其构效关系。之后通过计算机辅助模拟初步探究其作用机制。相关结果如下:1.通过Pictet-Spengler反应构建C-1位芳香取代的β-咔啉母核,之后经历氧化脱氢、酯水解、酰胺缩合步骤合成3-酰胺-β-咔啉类衍生物30个,其结构通过ABT-263浓度~1H NMR、~(13)C NMR确证,均为未见报道的新化合物。2.以他克林作为阳性对照,通过Ellman比色法测试了30个衍生物对AChE、BuChE的体外抑制活性。结果表明,在8μM浓度下,所有化合物均对受试酶有不同程度的抑制活性,其中化合物S1、S12对BuChE的抑制率在80%以上,其IC_(50)分别为1824.33±188.65 n M、232.86±12.68 n M。3.通过比较所Micro biological survey合成衍生物的结构特征与BuChE抑制活性的关系,表明β-咔啉类化合物的C-1位引入吲哚取代基能提高化合物的抑制活性;当C-1位是吲哚时,位脂肪酰胺链越短越好;当C-3位是芳香酰胺时,则无取代基优于供电子取代基,供电子取代基优于吸电子取代基。4.通过Auto Dock Vina对两个高活性分子S1、S12与BuChE进行分子对接,结果表明,S1、S12可能通过竞争性结合丁酰胆碱酯酶来发挥抑制丁酰胆碱水解的作用。其中,S1、S12与丁酰胆碱酯酶的结合能(-11.0、11.5 kcal/mol)远高于丁酰胆碱与丁酰胆碱酯酶的结合能(-4.8 kcal/mol),同时,S1、S12和丁酰胆碱在关键作用位点HIS438(催化三联体的残基)、TRP82(催化阴离子位点的残基)都有着强烈的相互作用。除此之外,S1、S12还具有比较理想的的理化参数。总之,本文通过化学方法合成了具有AChE、BuChE抑制活性的β-咔啉化合物30个,丰富了3-酰胺-β-咔啉的结构多样性,分子对接表明高活性β-咔啉化合物可能通过竞争性结合丁酰胆碱酯酶来发挥BuChE抑制活性。研究结果可为BuChE抑制剂的开发提供候选分子,同时可为β-咔啉在胆碱酯酶抑制活性方面的设计合成提供一定的参考依据。