含氮杂环结构广泛存在于天然产物或生理活性分子中,在医药、食品、化工、高分子材料等领域有着重要应用,五元杂环吡咯是其中重要一员。目前许多上市药物如阿托伐他汀、舒尼替尼等都是以吡咯为关键母核,此类结构表现出了显著的生物活性。因此,吡咯衍生物的合成应用是近来的研究热点,越来越受到人们的Decitabine核磁重视。异氰基乙酸酯是有机合成中重要的合成砌块,在环化反应中有着广泛应用。本论文以异氰基乙酸酯、3-苯丙炔基戊二酮及3-苯基丙炔醛为起始原料,开展高度官能团化2,3,4-三取代吡咯的合成方法学研究,并对所合成的化合物进行脑胶质瘤细胞U251增殖抑制活性评价,后根据活性结果进一步开展结构优化研究,具体研究内容如下:1、3-苯丙炔基戊二酮与异氰基乙酸酯参与的多取代烯基吡咯的合成反应研究:以3-苯丙炔基戊二酮类化合物及异氰基乙酸酯为底物的多取代烯基吡咯的合成研究。通过单因素控制法对反应条件进行优化研究,并在最优条件下开展底物拓展研究,最终合成得到20个含不同烯基取代的吡咯类化合物,其产率最高可达84%。2、3-苯基丙炔醛与异氰基乙酸酯参与的多取代炔基吡咯合成反应研究:以3-苯基丙炔醛与异氰基乙酸酯为反应底物合成取代炔基吡咯类化合物。在对不同溶剂、催化碱等反应条件筛选基础上合成得到22个含有不同炔基取代的吡咯类化合物。利用该方法合成炔基吡咯类化合物时具有反应迅速(5分钟)、后处理方法简单便捷及所需试剂简单易得等优点。同时,炔基的存在使得目标化合物具备进一步改造的空间,可为构建结构类型多immunogenic cancer cell phenotype样的类药性化合物库奠定物质基础。3、人脑胶质瘤U251细胞增殖抑制活性评价与化合物结构优化研究:对上述方法合成得到的化合物结构分析发现,这些化合物的相对分子量较小,而且具有较好的脂溶性,具备透过血脑屏障的典型特征,因此本论文将上述合成的取代吡咯类化合物进行了人脑胶质瘤U251细胞增殖抑制活性研究,初筛结果显示3t具有较好的人脑胶质瘤U251细胞增殖抑制活性。鉴于上述研究结果,本论文在此基础上继续进行结构优化研究,优化后的化合物对人脑胶质瘤细胞U251的增殖抑制活性有所提高,有望进一步研究开发。综上所述,本论文将异氰基乙酸酯分别与3-苯丙炔基戊二酮类和3-苯基丙炔醛类反应,合成了20个含不同烯基取代的吡咯衍生物和22个含不同炔基取代的吡咯类化合物。对上述化合物进行人脑胶质瘤U251细胞增殖抑制活性筛选研究发现,化合物3t具有较好的人脑胶质瘤U251细胞增殖抑制活性。随后,以3t为先导化合物继续设计合成了30个化合物用于人脑Compound C化学结构胶质瘤U251细胞增殖抑制活性研究,发现了三个具有较好抑制活性的化合物RC-07(IC_(50)=3.23μM)、RC-08(IC_(50)=3.10μM)、RC-09(IC_(50)=2.29μM)。该研究为开发吡咯衍生物用于脑胶质瘤的治疗提供了新的先导分子。