癌症是当前全球共同面对的持续性危害人类生存健康的重大慢https://www.selleck.cn/products/Cisplatin.html性疾病,早期发现和诊断能够增加治疗和治愈的成功率。与传统肿瘤可视化诊断技术相比,生物光学成像方法因其非侵入性、可视化能力强、空间分辨率高等优点已经成为重要的医学诊断成像方法。然而,单一的生物光学成像方法在肿瘤诊断成像中无法同时实现功能和结构成像的结合、以提供更多准确可靠的生物学信息;此外,大多生物组织结构中都缺少内源性生色团,很难利用生物组织体自身的本征光学特性进行光学成像和病理探测。因Killer cell immunoglobulin-like receptor此,迫切地需要构筑同时结合高穿透深度和高分辨率特征描述深部肿瘤轮廓信息的双模态成像方法,探索并开发出可用于肿瘤双模态成像和光动力治疗的新型联合诊疗试剂。基于上述背景分析,本文选择近红外二区荧光成像/光声成像双模态成像方法NIR-II FLI/PAI,将NIR-II FLI的高信噪比、高灵敏度成像特点,以及PAI的高分辨率、高组织穿透深度成像特点有效结合,设计并制备同时满足双模态成像引导下的多功能“诊疗一体化”纳米团簇(Nanoclusters)作为外源性造影剂,进一步改善肿瘤双模态成像诊断性能、同时提高成像引导的光动力治疗效果。本文的主要研究内容如下:(1)针对现有外源性造影剂荧光发射性能弱、容易光漂白,且生物毒性明显等问题,本文结合以光致发光成像为代表的荧光成像、以光吸收成像为代表的光声成像,合成了钯原子掺杂的双金属金钯纳米团簇Au Pd NCs(Au:Pd=20:1),所制备的纳米团簇具有超小型尺寸(<3 nm);在300-1000 nm之间的紫外-可见光吸收光谱具有宽泛且逐渐递减的近红外光吸收特性;结合荧光发射光谱,发射中心位置较Au NCs从1000 nm红移至1250nm、荧光强度增强了约2.1倍,与光声信号强度均表现出了与Au Pd NCs浓度正相关的变化趋势。实验表明,相较于传统纳米光学探针,Au Pd NCs在具有优异的近红外二区荧光发射性能、宽吸收特性的同时,体现出了高生物安全性与相容性,能够作为纳米光学探针用于双模态成像引导的肿瘤示踪与诊断,为后续构筑NIR-ⅡFLI/PAI双模态成像引导的多功能纳米诊疗平台提供了基础性能保障。(2)针对传统膀胱癌灌注给药所诱发的耐药反应,以及现有外源性造影剂在膀胱部位选择性差、滞留时间短等局限性,本文结合以光致发光成像为代表的荧光成像、以光吸收成像为代表的光声成像,提出并构筑了一种新颖的温度响应型双向纳米递送系统(Au Pd-PNIPAM-FA Nanoprobe Bidirectional Delivery Systems,Au Pd-P-FA NBDs),以钯原子掺杂的Au Pd NCs为核心,通过EDC/NHS偶联反应将聚N-异丙基丙烯酰胺和叶酸修饰于表面。实验表明所制备的Au Pd-P-FA NBDs具备增强的NIR-II荧光发射性能(FL>1200 nm)以及光声吸收性能;激光辐照后的体外光热转化效率仅为12.77%;将Au Pd-P-FA NBDs由尾静脉注射入膀胱癌裸鼠模型后,在膀胱内达到最大聚集的时刻(1.0h)施加激光辐照,局部温度上升激活Au Pd-P-FA NBDs的可逆相变、延长了在膀胱内的滞留时间(>12 h);注射后6.0 h,可观察到膀胱内癌变区域明显的NIR-II FLI/PAI信号。该类外源性纳米探针结合“类灌注”递送模式和“主动靶向”递送模式,解决了传统膀胱内灌注给药有创模式下的耐药性产生,为NIR-ⅡFLI/PAI引导的膀胱癌早期无创诊断和实时成像提供了全新的机会。(3)针对光动力治疗对肿瘤组织乏氧区域的癌细胞杀伤能力有限、且治疗过程会消耗大量的氧气以及破坏血管结构,使治疗后的肿瘤组织会变得更加乏氧,最终无法达到预期的治疗效果,本文结合以光致发光成像为代表的荧光成像、以光吸收成像为代selleckchem PLX5622表的光声成像,提出并构建了一种新型多功能团簇状纳米诊疗平台(Au Pd-BSA Cluster Nanotheranostics,Au Pd-BSA CNs),在Au Pd NCs的基础上通过静电吸附结合牛血清白蛋白。实验表明所制备的Au Pd-BSA CNs荧光发射光谱中心位于1250 nm,且光声信号强度比模型裸鼠血液高出了约15倍,可用于体内高对比度NIR-II FLI和高空间分辨率的PAI;更重要的是,通过体外自由基标志物的检测和细胞光动力治疗实验证实了Au Pd-BSA CNs无论在乏氧条件还是常氧条件都能实现光动力杀伤过程;将Au Pd-BSA CNs尾静脉注射10 h后肿瘤部位被充分“点亮”,FL信号提升了4倍、PA信号提升了10倍,便于精准定位肿瘤组织的位置、形态的同时,确定最佳治疗时间点;通过I型/Ⅱ型联合PDT、协同类葡萄糖氧化酶催化活性,实现了乏氧环境下NIR-ⅡFLI/PAI双模态成像引导的肿瘤高效杀伤。该类纳米光学探针的提出,为解决乏氧环境下NIR-ⅡFLI/PAI引导的PDT提供了一种著有成效的设计策略。本论文的研究结果为多功能“诊疗一体化”纳米平台的设计和研发提供了一种全新的方向和思路,着重讨论了合金纳米团簇和合金纳米团簇复合物作为多功能纳米诊疗平台的优越性与可行性,为将来NIR-ⅡFLI/PAI/PDT“诊疗一体化”的发展与进步提供了理论依据与实验基础。