目的:慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的患病率高且发病率上升,造成了巨大的经济负担。酮酸类似物(ketoacid analogues,KA)可补充机体的必需氨基酸,同时不增加肾脏的负担,可延缓CKD进展,但作用机制不完全清楚。肠道菌群和肾脏之间呈现为复杂的相互作用关系,CKD会干扰宿主器官和肠道微生物区系的共生关系。因此本研究拟通过探索KA对CKD小鼠肠道菌群及血清代谢物的影响,为临床使用KA治疗CKD提供理论参考和科学依据,同时进一步探讨CKD的肠道菌群及代谢特点。方法:1、建立CKD小鼠模型:选取C57小鼠,分为对照组、LPD组及KA组,选取单侧输尿管结扎(unilateral ureteral obstruction,UUO)模型结,干预28天后收集小鼠大便、血标本、肾脏标本,测定血肌酐、血尿素氮。2、肠道菌群分析:对大便标本进行16s RNA测序,通过多样性分析、物种组成分析、相关性分析等分析方法研究CKD小鼠肠道菌群的改变。3、血清代谢组学研究:基于超高效液相色谱-高清质谱联用(Liquid Chromatograph-Mass Spectrometer,LC-MS)技术鉴定小鼠血清中的差异代谢产物,随后进行代谢通路富集,筛选出差异代谢产物主要参与的代谢通路。4、肠道菌群与差异代谢物相关性研究:通过Pearson相关分析,探讨CKD小鼠的肠道菌群改变与差异代谢产物之间关系。结果:1、各组生化指标:对照组diABZI STING agonist抑制剂的血肌酐21.08±5.83μmol/L,血尿素氮3.75±1.89 mmol/L,LPD组的血肌酐85.73±14.21μmol/L,血尿素氮19.46±RAD001核磁3.36 mmol/L,KA组的血肌酐56.93±8.86μmol/L,血尿素氮16.70±5.58 mmol/L。可见KA组、LPD组的血肌酐、血尿素氮显著升高,具有统计学意义(F=60.03,p<0.001;F=27.48,p<0.001)。2、CKD小鼠肠道菌群改变:α多样性分析提示对照组、KA组和LPD组的Shannon指数分别为5.970±0.91、6.42±0.48、5.32±0.41,无统计学差异(F=3.76,p=0.05);Simpson指数分别为0.92±0.08、0.97±0.01、0.91±0.04,无统计学差异(Fhealth biomarker=0.67,p=0.527)。门水平上,KA组和LPD组的厚壁菌门(p=0.014,p=0.007)、脱硫菌门(p=0.04,p=0.01)显著升高。属水平上,与对照相比,KA组的脱硫弧菌属(p=0.001)、大肠埃希菌(p=0.003)水平显著升高,乳杆菌属(p=0.039)、普雷沃特拉菌(p=0.015)、梭状芽孢杆菌(p=0.005)明显减少。与LPD组相比,KA组的另枝菌属(p=0.021)水平明显升高,Odoribacter(p=0.003)显著减少。3、CKD小鼠血清代谢产物改变:与LPD组相比,KA组的柠檬酸、瓜氨酸、L-乙酰基肉碱、L-(+)-古洛糖、半乳糖、葡萄糖、谷胱甘肽、3-(3-吲哚基)-2-氧丙酸、Lyso PC(20:4(8Z,11Z,14Z,17Z))、左棕榈酰肉碱、丙酰肉碱、二甲基精氨酸、神经节苷脂显著升高,磷酸丝氨酸、安替比林、黄嘌呤显著降低。这些代谢产物主要富集于癌症中的胆碱代谢、脂肪酸代谢(亚油酸、甘油磷脂)、氨基酸代谢(精氨酸生物合成、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢),柠檬酸循环(TCA循环)、GABA-神经突触等代谢通路。4、CKD小鼠肠道菌群改变及差异代谢产物的关系:另枝菌属与瓜氨酸(r=0.53,p=0.026)、PC(22:5(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z)/16:1(9Z))(r=0.49,p=0.041)水平正相关;文肯菌属-RC9肠道群与磷酸丝氨酸水平正相关(r=0.53,p=0.026),与瓜氨酸(r=-0.49,p=0.041)、氧戊二酸(r=-0.64,p=0.006)、葡萄糖(r=-0.49,p=0.041)、谷胱甘肽(r=-0.67,p=0.003)水平负相关;幽门螺杆菌与柠檬酸(r=-0.49,p=0.041)、瓜氨酸(r=-0.49,p=0.041)水平负相关。结论:1.UUO模型可作为CKD研究的动物模型。2.CKD小鼠的厚壁菌门、脱硫菌门显著升高;乳杆菌属、普雷沃特拉菌、水平降低,大肠埃希菌属增多。3.KA可影响CKD小鼠肠道菌群,改变血清代谢物水平,延缓CKD进展。4.KA可能通过上调瓜氨酸影响精氨酸的生物合成。5、KA可能通过上调柠檬酸来影响丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸代谢。