糖尿病是一种慢性代谢疾病,其特征是由环境和遗传因素导致的胰岛素分泌不足和/或胰岛素抵抗,糖尿病患者的全因死亡风险约为非糖尿病患者的2倍。因此,糖尿病给患者及其家属带来了巨大的社会和经济负担。糖尿病与心血管疾病密切相关,糖尿病患者的CVD总患病率为32.2%。CVD是糖尿病患者死亡的主要原因之一,因此,糖尿病管理的主要目标之一是早期发现糖尿病患PLX4032溶解度者的心血管风险并提供治疗。内皮功能障碍是多种血管疾病的主要病理改变,它引起动脉可塑性降低、血管阻力增加、组织灌注减少和动脉粥样硬化。主要表现为一氧化氮的生成减少及生物利用度降低,一氧化氮(NO)是一种由”健康的”内皮产生的气体递质,已被证实对血管张力有影响,并阻止平滑肌细胞增殖和迁移,白细胞粘附和血小板聚集,从而对病理性血管重塑、高血压、动脉粥样硬化和糖尿病相关并发症具有保护作用。内皮细胞中一氧化氮由内皮型一氧化氮合酶(eNOS)生成,腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是其重要的上游激酶。作为糖尿病的一线治疗药物,二甲双胍可调节血糖水平,对糖尿病及心血管并发症患者的心血管功能也有积极影响。AMPK也是运动适应性的信号调节剂之一,它监测能量利用率,正向调节葡萄糖和脂肪酸的摄取以及氧化和分解代谢途径。同时负性调节脂肪酸、甾醇和蛋白质的合成以及其他合成代谢过程。近selleck年来,AMPK对心血管功能的保护作用以及AMPK功能失调在心血管疾病发病机制中的作用逐渐受到重视。血管AMPK除了在缺氧和缺血/再灌注损伤中发挥保护作用外,还在调节内皮功能、氧化还原稳态和炎症中发挥关键作用。二甲双胍与运动均能激活AMPK,改善血管内皮细胞的功能,介导心血管保护作用。AMPK可以磷酸化e NOS的多个位点:激活位点Ser1177和Ser633以及抑制位点Thr495。通过激活位点Ser1177和/或Ser633的磷酸化,AMPK增加NO的产生。除了磷酸化,AMPK-eNOS信号通路还可以通过其他机制进行调节。e NOS二聚化是NO产生所必需的,BH4是维持e NOS二聚化的一个关键辅因子,在疾病条件下,BH4可被氧化,导致e NOS解偶联。解偶联的e NOS会产生超氧阴离子而不是NO,从而导致氧化应激,进一步降低NO的生物利用度。AMPK通过刺激BH4生物合成的限速酶GTP环化水解酶1(GCH1)来增加BH4水平,使e NOS处于二聚化状态。但在AMPK敲除后,运动无法发挥有益的作用,甚至产生有害作用,因此AMPK在运动介导的血管保护中发挥着”开关”的作用。由于糖尿病患者的高糖和炎症通过增加磷酸酶活性和LKB1的泛素化来降低AMPK活性,高血糖还会增加胰岛素释放,从而激活蛋白激酶,包括AKT、GSK3和mTORC1,这些蛋白激酶通过抑制位点的AMPKα亚基磷酸化(在某些情况下减少Thr172的磷酸化)来抑制AMPK活性。由于糖尿病患者的腺苷酸活化蛋白激酶活性受到抑制,这就提示在糖尿病等病理状态下,运动干预作用需要重新评估。而补充相应的激动剂也许能提升运动干预的有益效应,因此药物与运动的联合干预的研究应被重视。尽管运动与二甲双胍均能激活腺苷酸活化蛋白激酶和内皮型一氧化氮合酶的信号通路,但糖尿病状态下,二者联合干预是否能激活腺苷酸活化蛋白激酶从而发挥心血管的保护作用仍不明确,并且二者之间是否由协同效应也有待研究。除了腺苷酸活化蛋白激酶,运动与二甲双胍也可能通过沉默信息调节因子1共同发挥作用,也可能通过减轻氧化应激水平提供心血管保护。沉默信息调节因子1 (Proteins Silent Information Regulator-1,SIRT1)是一种NAD+依赖的脱乙酰酶。二甲双胍治疗增加自发性高血压大鼠主动脉AMPKα和PARP1的磷酸化,AMPK磷酸化PARP1导致PARP1活性降低,增加e NOS活性和SIRT1表达。体外研究发现,层流(Laminar Flow)的应用增加了体外培养的内皮细胞中SIRT1的水平和活性、线粒体生物发生和SIRT1调控基因的表达。剪切应力激活内皮细胞LKB1-AMPK信号级联后,通过Ser1177位点的磷酸化激活e NOS,从而增加NO的生物利用度。剪切应力还可以增加了内皮细胞SIRT1-eNOS关联Mediated effect和e NOS去乙酰化,并且需要AMPK对e NOS的磷酸化来启动SIRT1诱导的e NOS去乙酰化,以增加NO的产生。由此可以推测,SIRT1可能在运动联合二甲双胍干预对心血管的保护中发挥作用。运动和二甲双胍的联合作用也可能通过提升内皮细胞的抗氧化能力体现。NADPH氧化酶(NADPH oxidase,NOX)可诱导ROS生成,AMPK基因敲除会增加NOX2蛋白表达,而AMPK激动剂降低NOX2蛋白表达。二甲双胍通过减少ROS生成来改善波动性葡萄糖(fluctuating glucose,FG)诱导的内皮功能障碍,这一作用是由AMPK依赖途径抑制NOX介导。7周的自主跑轮运动使野生型小鼠(TekCre+)内皮细胞中AMPKα1与NOX2相作用,抑制了ROS的产生,防止e NOS解耦联。因此运动与二甲双胍联合干预可能通过减轻氧化应激,改善内皮细胞功能。除了AMPK,研究发现越来越多的蛋白会在运动干预的作用中发挥”开关”的作用,因此在制定运动处方时,需要考虑这些蛋白水平在个体间的差异,从而确保运动干预有益效应的最大化。在”开关”蛋白表达水平低的个体中,应考虑补充相应的激动剂进行药物与运动的联合干预,但两者干预的协同作用机制仍有待研究,从而确定两者干预的剂量、先后顺序等。这将为糖尿病心血管并发症的运动和药物联合治疗提供依据。