1 研究背景:治法是中医独特思维方法与临床经验密切结合的产物,在理、法、方、药体系中有法上贯理、下统方药的作用,高度概括了中医治疗学的基本规律与原则。目前的中医理论、临床研究多以疾病作为切入点,而治法作为中医临床诊疗的重要环节,却常常被忽视,存在概念模糊、应用不规范、易用性低的问题,阻碍了其对处方用药的指导作用和规范的中医理论体系的建立。软坚散结法是在中医辨证论治指导下临床治疗坚结类病证常用的重要治法之一。随着当今社会以结节、肿瘤、息肉、硬化等为病理特征的坚结类病证检出率日渐增高,软坚散结法越来越受临床医生和研究者的重视。但其作为一种抽象概念,对于多数临床医生存在“不会用”的问题,严重制约了其临床价值的实现,大有晦而不彰之虞,如何使.软坚散结法古为今用、落地于临床,是亟待解决的问题。古籍研究是基础,软坚散结法的继承和发扬需要从临床实用角selleck HPLC度出发溯本求源,对历代文献进行系统梳理、总结、升华,但目前以软坚散结法为主题,对其源流与历代医家的认识、遣方用药规律进行整理与总结的研究较少,而对相关研究空白进行补充,可为软坚散结法理论的传承创新及其临床应用提供重要参考价.值。现代研究是重点,软坚散结法现代临床应用与实验机制研究虽多,但对软坚.散结法现代研究的发展动态、研究热点缺乏认知,从时间维度上对软坚散结法现代研究的发展脉络进行分析,有利于统观软坚散结法现代临床应用、基础研究的演进及关注点,供未来研究者聚焦。与循证医学相结合是软坚散结法回答现代临床问题的必由之路,在“异病同治”理论指导下,软坚散结法在其优势病种治疗中的应用情况、临床疗效及安全性仍缺乏全面系统的证据整合与评价,而对软坚散结法具体干预措施以及疗效结局指标等临床证据概况进行整体描述可为软坚散结法的临床实践和循证决策提供参考依据。此外,软坚散结法目前尚没有具体的应用方案用以指导临床,而针对软坚散结法的应用制定清晰明确的用药方案,有助其临床应用与推广。因此,本研究聚焦软坚散结法古代和现代的中医理论发展脉络,以三种结节性疾病为例开展现代循证评价研究,并针对软坚散结法临床应用提出具体建议,不仅可使软坚散结法的理法方药体系更趋完整,还可为其临床实践提供循证依据,为提高软坚散结法的易用性、规范性提供借鉴。2研究目的:本研究欲解决以下四个方面的问题:第一,梳理古籍中软坚散结法的理论发展脉络,从三个方面进行,一是基于古代医著挖掘古代医家对软坚散结法的认识,理清其理论源流,二是基于软坚散结方剂挖掘古代软坚散结法的主治病证范围以及遣方用药规律,三是基于软坚散结中药挖掘具有软坚散结功效的中药药性及功效特点。第二,探索软坚散结法现代研究的发展动态、研究热点及趋势,挖掘软坚散结法的优势病种,为软坚散结法循证研究提供线索。第三,以三种结节性疾病为例,采用概况性评价方法对软坚散结法的应用进行循证评价,探索软坚散结法在同一类疾病中的应用情况、疗效结局指标分布、疗效与安全性证据分布,从而呈现软坚散结法在该研究领域的证据现状及其局限性。第四,在前三部分研究的基础上,进一步采用文献回顾分析方法,对中医软坚散结法的临床应用从适用范围、类别及代表方药、分期与分部用药、结节性疾病的临证应用、治法鉴别、使用注意等方面提出临床应用建议。通过以上四部分研究,阐明软坚散结法中医理论发展脉络,描述软坚散结法治疗结节性疾病的临床证据现状,提出软坚散结法应用的具体建议。3研究方法:采用文献研究、数据挖掘和归纳法,对软坚散结法中医理论脉络发展进行古籍梳理。①采用文献研究的方法,理清软坚散结法的源流与历代医家的发挥。包括全面搜集、挖掘、整理历代文献中与软坚散结法有关的资料,选取代表性的著作,对软坚散结法的概念、理论渊源与发展进行全面调研。②采用数据挖掘方法和归纳法,总结古代软坚散结法遣方用药规律,分别从方剂和中药两方面进行。方剂研究方面,全面检索《中华医典》(第5版)中的古代软坚散结方剂,建立软坚散结法方剂研究数据库,提取方剂名称、出处、朝代、主治疾病、主治证候、主治证素、主治症状、方药组成、剂型、服用方法、特殊煎法、特殊服法、服药时间等信息。对病名、证候、证素、症状、中药名称、中药分类进行数据清洗,采用频次分析统计各朝代软坚散结方、主治病证、使用中药、角药及药类、剂型、用法,采用关联规则分析挖掘软坚散结方剂中的核心药对、疾病-证素、疾病/证素/症状-中药的的对应关系,采用聚类分析挖掘软坚散结法的核心药物组。中药研究方面,全面检索《中华医典》(第5版)的本草学著作中中国古代含有软坚散结功效的中药,建立软坚散结中药研究数据库,分别提取纳入中药的中药名称、出处、功效主治条文等条目,并参照《中国药典》(2020年版)、《中华本草》提取所纳入中药的四气、五味、归经、毒性等信息。对中药名称、性味进行数据清洗后,采用频次分析方法统计软坚散结中药的四气、五味、归经、毒性,采用归纳法分别根据《中药学》教材的分类规则以及软坚散结法的作用途径对软坚散结中药进行分类,再根据中药条文描述,对软坚散结治疗要药依辨病、辨证、辨部位进行定性分类整理。采用文献计量学分析方法,对软坚散结法现代研究的知识脉络、研究热点及研究趋势进行分析。全面检索中国知网、维普、万方、SinoMed数据库,检索期限为自建库起至2022年8月28日。纳入所有以软坚散结法为主题的研究型文献,采用NoteExpress V3.7软件对发文机构名称、作者、关键词进行数据预处理,使用Excel表格提取文献中题目、发表年份、地区、期刊、学位论文机构等信息。采用描述性统计方法对年度发文量、发文地区、发文期刊分布与学位论文机构分布进行分析,使用VOSviewer软件对机构、作者进行共现聚类分析,对关键词进行共现聚类分析以及叠加时间视图分析,使用CiteSpace6.1.R3软件对关键词进行突现分析。采用循证医学概况性评价的方法,以三种结节性疾病为例,对软坚散结法的应用情况、疗效证据与安全性证据进行描述与呈现。全面检索中国知网、维普、万方、SinoMed 数据库、PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library数据库,检索期限为自建库起至2022年10月15日。纳入软坚散结法治疗甲状腺结节、乳腺增生、肺结节的临床研究(包括随机对照试验、半随机对照试验、非随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列研究)、系统评价、Meta分析、临床实践指南、专家共识。从所有研究中提取第一作者、发表年份、文献题目、发文地区、研究类型、研究疾病等基本信息,从临床原始研究中提取中医证型、样本量、试验组干预措施、方药类型(汤药、中成药、医疗机构制剂)、方药名称及组成、对照组干预措施、疗程、结局指标以及研究结果等信息,从系统评价/Meta分析中提取纳入原始研究的数量及总样本量、干预措施、对照措施、结局指标、基金资助、利益冲突等信息。采用AMSTAR2量表对所纳入系统评价/Meta分析的方法学质量进行评价,采用图表与定性描述相结合的方式对所有研究数据进行分析与展示。在前三部分研究的基础上,采用文献回顾分析的方法,对软坚散结法临床应用提出建议。包括软坚散结法适用范围、类别及代表方药、分期及分部位用药、在三种结节性疾病中的临证应用、治法鉴别、使用注意等方面。结果:1 软坚散结法中医理论脉络发展的古籍梳理1.1 软坚散结法肇始于秦汉时期,《黄帝内经》首次提出了“坚、结”的治疗原则,“坚者耍之”“结者散之”成为软坚散结法最早的理论依据。《伤寒杂病论》中已认识到“坚结”病机的复杂性,拓充了《内经》中的应用原则,形成了兼顾邪正、多法兼用的思想,创立多首经典方剂,为后世软坚散结方剂的立法组方提供了重要参考。唐宋金元明时期,各家学说不断兴起,各医家在不同的时代背景、学说、流行疾病的影响下,从温阳、补正、化痰祛瘀等多角度理解和阐述软坚散结法,充实了软坚散结法思想的具体应用,并丰富了软坚散结法的治疗手法,除方剂外,增加了灸法、贴敷法等,使软坚散结法理论日渐丰满与完善。清代《石室秘录》《医学心悟》“软治法”“解治法”“散治法”“消法”的提出,标志着软坚散结法的发展走向成熟。1.2 软坚散结方剂研究共纳入368首内服方,其主治病证、遣方用药以及剂型、用法存在一定规律。主治病证范围方面,软坚散结法的主要病种包括瘰疬、瘿类病、癥瘕、积聚、瘤类病等,常见主治证素有气滞、痰、火(热)、血瘀、毒、肝等,肿块类症状、疼痛类症状以及硬满类症状是软坚散结法的主症,且软坚散结法主治病、证、症之间呈现良好的趋同性。用药思路,以理气化痰、活血化瘀、清热散结药为主,同时配伍养阴、益气、健脾、温阳等补虚之品,通过统计分析获得了高频中药53味、核心药对21组、高频角药29组以及核心药物组5组,且不同的疾病、证素、症状有对应的治疗主药。在方剂剂型和用法方面,软坚散结方剂的主要剂型为丸剂、汤剂、散剂,煎药方法以水煎和加酒煎为主,服药方法主要包括口服、酒送下、温水送下、米饮送下,服药时间以空心服和食后服频次最高。对历代软坚散结方所主治疾病、证素及使用中药进行统计发现,疾病种类、证素种类、中药味数随年代发展均呈现相似的扩充趋势,至明清时期各种类均达到顶峰。1.3软坚散结中药研究共纳入中药228味,其性味归经等具有偏向和特殊性,中药性味多为辛、苦、咸,归经多为肝经Safe biomedical applications、肺经、胃经和脾经。且不同药物可从理气、活血、化痰、清热、散寒、补虚等多途径、多环节使胶着难化之坚结渐消缓散。软坚散结中药的功效特性存在个性差异,对于不同表现、病机、部位的坚结有其应用专药,通过定性整理,总结出辨病应用的专药43味、辨证及辨部位使用的要药50味。2软坚散结法现代研究的文献计量学分析检索软坚散结法现代研究的文献共获得56042篇,最终纳入9425篇。软坚散结法研究的年度发文量总体呈上升趋势,发文地区主要分布于我国东部沿海及中部地区,发文期刊分布和学位论文机构分布总体符合布拉德福定律。共有5245家机构参与中医软坚散结法的研究,对发文量≥12篇的85家机构进行共现聚类分析获得了机构合作网络,多以中医药大学为主干、以其附属医院为支点而构成。纳入文献共包含17348位作者,对发文量≥8篇的176位作者进行共现聚类分确认细节析获得了10个核心团队。总关键词数为14663个,对出现频次≥15次的227个高频关键词进行归纳后可将其分为研究类型及方法、研究疾病、中医证型、临床症状及体征、中医治疗方法、中医用药、临床研究结局指标、实验研究方法及内容、其他等9类。对高频关键词进行共现聚类分析,结合文献查阅,获得软坚散结法优势病种五大类,包括结节性疾病、癥瘕类疾病、积聚及肿瘤类疾病、结石类疾病、微型癥积类疾病。通过对关键词进行共现时间线分析和突现分析发现软坚散结法的研究热点与趋势主要如下:①研究对象由宏观层面的癥瘕、积聚、结节、肿瘤等拓宽至微观层面的微型癥瘕积聚,疾病谱不断扩充;②临床用药方面,软坚散结古方新用和中成药的应用是该领域学者关注较多的内容,经验方成果转化应用到临床可能是新的研究趋势;③机制研究方面,软坚散结法通过抑制细胞增殖、促进细胞凋亡、抑制肿瘤血管形成、抗炎等治疗恶性肿瘤的机制是当前的研究热点。3软坚散结法在三种结节性疾病中的应用评价——概况性评价检索软坚散结法治疗三种结节性疾病的文献共获得12157篇,最终共纳入263篇中、英文文献。其中临床原始研究243篇(随机对照试验189篇,半/非随机对照试验17篇,病例系列研究37篇),系统评价/Meta分析16篇,临床实践指南/专家共识4篇。包含甲状腺结节131篇,乳腺增生125篇,肺结节7篇。临床原始研究中,涉及证型21种,排名前三分别为痰瘀互结证、气滞痰凝证、肝郁痰凝证。研究样本量主要集中在60-100例(n=88,36.21%),软坚散结法干预措施多样化,其中提及中成药的文献有85篇,涉及15种软坚散结中成药;提及医疗机构制剂的文献有22篇,涉及16种医疗机构制剂;提及汤药的文献有140篇,涉及136首方剂。共有232项原始研究明确提及治疗疗程,集中在60-90天(n=119,51.29%)。本研究重点针对有对照的206篇文献进行结局指标分析和疗效证据分析,其中包括甲状腺结节112篇,乳腺增生88篇,肺结节6篇。研究共涉及26个疗效结局指标,现有临床研究证据多数表明软坚散结法有利于改善结节性疾病的临床结局,包括临床有效率、中医证候/症状疗效、结节/肿块直径或直径缩小率、不良事件发生率等。纳入的系统评价/Meta分析中有7篇为甲状腺结节,9篇为乳腺增生,大多数系统评价和Meta分析的结论都在一定程度上肯定了软坚散结法治疗甲状腺结节和乳腺增生的有效性和安全性。但其中4项方法学质量等级为“低”,12项为“极低”。4软坚散结法临床应用建议本研究基于上述研究结果,针对软坚散结法的临床应用提出了以下建议:①明确软坚散结法的概念和应用范围。软坚散结法适用范围广泛,不仅包括宏观的以结节、息肉、肿瘤为表现的“坚结”,更包括经现代医学仪器检测所见的微型癥积如动脉粥样硬化、糖尿病肾病引起的微血管并发症等。②掌握病机对软坚散结法的应用至关重要。“坚结”是正气亏虚,无形之邪与有形之物相互依附、结聚、胶着粘结而形成的复合结果,“坚结”的形成又可进一步耗伤正气。由于“坚结”病机的复杂性,软坚散结法可配伍祛瘀、消痰、理气、清热、散寒、通下、消石形成7种祛邪软坚散结法,或配伍益气、养血、养阴、温阳形成4种扶正软坚散结法,从多角度、多层次发挥综合效应,以达到软散坚结的目的。③根据疾病阶段和部位应用不同的软坚散结法。软坚散结法的应用常贯穿“坚结”治疗的始终,但早期重“祛邪”,中期需消补兼施,晚期偏“扶正”,并可依据病证的不同病机、生理阶段、部位等灵活用药。④注意软坚散结法用药力度与药物偏性。病程较长的“坚结”用药宜味多而量轻,顽固“坚结”用药量较重,病情危重或不稳定者多用汤剂以求速效,慢性、虚弱性患者多用丸剂以图缓攻,辛咸药味的选择上也注意不能过用。此外,以三种结节性疾病为例,提出了软坚散结法在甲状腺结节、乳腺增生、肺结节应用中的用药方案,作为应用软坚散结法的具体参考。结论:1.软坚散结法滥觞于秦汉时期,其理论发展随着医疗实践逐渐完善,主治病证范围与用药谱不断扩充,至清代走向成熟,对软坚散结法的遣方用药规律、软坚散结中药药性及功效特点形成了基本认识。发展到现代,已形成5类优势病种,软坚散结法在微型癥积类疾病的应用是近年的研究热点。2.软坚散结法在三种结节性疾病的应用上积累了一定的临床证据,主要集中在甲状腺结节和乳腺增生上,肺结节的研究相对较少。软坚散结法干预方案具有多样化的特点,且现有临床研究证据多数表明软坚散结法有利于改善三种结节性疾病的临床有效率、中医证候/症状疗效、结节/肿块直径或直径缩小率等临床结局,提示软坚散结法是治疗三种结节性疾病的有益策略。但由于纳入研究的方法学质量有待提高,加之概况性评价研究旨在提供证据概况的描述,因此本研究仅可为该领域的临床实践和决策提供参考依据,研究者应持客观谨慎的态度看待结论。3.提出了软坚散结法临床应用建议:软坚散结法的适用范围不仅包括宏观的以结节、息肉、肿瘤为表现的“坚结”,更包括经现代医学仪器检测所见的微型癥积如动脉粥样硬化、糖尿病肾病引起的微血管并发症等。根据“坚结”的复杂病机,软坚散结法可配伍其他祛邪或扶正之法。应用软坚散结法时可根据疾病阶段和病位不同灵活选药,且用药时应注意用药缓峻与药性偏性。