莫洛尼小鼠白血病病毒前病毒整合激酶(PIM)可通过磷酸化目标蛋白来调节许多肿瘤形成途径,从而激活或灭活参与细胞周期进展、细胞凋亡、迁移或代谢的蛋白。由于PIM激酶在调节肿瘤细胞的增殖中发挥的重要作用,其靶点及其抑制剂越来越受到大家的关注。本课题以现有PIM抑制剂化合物1作为先导化合物,通过生物电子等排和局部修饰等原理,结合药物辅助设计软件设计了30个苯并五元杂环类化合物。对化合物逆合成分析并综合考虑原料廉Spinal biomechanics价易得,反应条更多件温和,操作简便等方面,确定合适的合成路线,并进行了工艺优化。最终经取代、铃木反应以及脱保护基等步骤合成了30个目标化合物,化合物经~1HNMR、~(13)CNMR和MS进行了表征。使用MTT法,以PIM抑制剂AZD1208为阳性对照,以人结肠癌细胞HCT-116和人乳腺癌细胞MCF-7为测试细胞株,对所合成的目标化合物进行了抗肿瘤增殖活性评价。结果显示大多数化合物对HCT-116和MCF-7有较好抑制率,且化合物对HCT-116的抑制率高于MCF-7。选择抑制率高于或接近阳性对照的化合物进行复筛,对于HCT-116,化合物A2、A3RAD001溶解度、A4、B4、C5、C6、C8、C9、C10、D2、D3和E3的IC_(50)值要小于阳性对;对于MCF-7,化合物A1、A2、A3、A4、B2、B4、C2和C10的IC_(50)值小于阳性对照。对目标化合物进行了初步构效关系总结,结果表明吲哚环为母核比噻唑环更利于提高目标化合物的活性,吲哚环上对氟苯基取代比苯基取代更利于提高活性,脲片段吸电子取代活性高于给电子取代,吲哚环上NH基团是关键活性基团。本课题研究结果为PIM抑制剂的后续研究奠定了基础。