第一部分不可切除的肝细胞癌相关治疗的临床队列研究第一节仑伐替尼联合经动脉化疗栓塞加或不加程序性死亡受体-1抑制剂治疗不可切除肝细胞癌的疗效与安全性研究背景在不可切除的肝细胞癌(unresectable hepatocellular carcinoma,uHCC)的治疗方面,靶向治疗、免疫治疗和包括经动脉化疗栓塞(Transarterial chemoembolization,TACE)等局部治疗取得了较快的进展。全身治疗和局部治疗的结合,可以通过各种方式协同杀死肿瘤细胞,延长患者的生存期。为了评估在基于TACE和仑伐替尼治疗方案上联合或者不联合程序性死亡受体-1(programmed cell death 1,PD-1)抑制剂在uHCC患者中的疗效和安全性,我们进行了这项回顾性研究。研究方法我们从2017年9月至2022年2月期间纳入了 65名uHCC患者。其中45名uHCC患者接受了 PD-1抑制剂和仑伐替尼联合TACE(PD-1-lenv-T组)治疗,20名患者接受了仑伐替尼联合TACE(Lenv-T组)治疗。研究者根据修改后的实体瘤反应评价标准(Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,mRECIST标准)来评估疗效。通过美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版(Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0,CTCAE V5.0)来评估安全性。研究结果PD-1-Lenv-T 组(n=45)的中位总生存时间(median overall survival,mOS)显著长于 Lenv-T组(n=20,26.8 vs.14.0 个月;P=0.027)。PD-1-Lenv-T 组的中位无进展生存时间(median progression-free survival,PFS)为 11.7 个月[95%置信区间(confidence interval,CI):7.7-15.7],Lenv-T 组为 8.5 个月(95%CI:3Microbubble-mediated drug delivery.0-13.9)(P=0.028)。根据mRECIST标准,PD-1-Lenv-T组和Lenv-T组的客观反应率(overall response rate,ORR)分别为 44.4%和 20%(P=0.059),疾病控制率(disease control rate,DCR)为 93.3%和 64.0%(P=0.003)。不良反应(adverse events,AEs)的类型和频率在两组之间基本一致。研究结论我们的结果表明,PD-1抑制剂的早期联合治疗对uHCC患者具有可控的毒性和较好的疗效。第二节ALPPS与基于仑伐替尼和经动脉化疗栓塞的全身治疗在不可切除肝细胞癌中的比较:一项回顾性研究研究背景联合肝脏离断和门静脉结扎的分阶段肝切除术(associating liver partitioning and portal vein occlusion for staged hepatectomy,ALPPS)也改善了 uHCC 的可切除性。然而,到目前为止,还没有研究比较ALPPS与基于TACE联合仑伐替尼的全身治疗对uHCC的疗效。本研究旨在uHCC患者中,比较ALPPS与系统性治疗的疗效和预后情况,为其治疗选择提供可靠参考。研究方法这项回顾性研究根据纳排标准从2015年1月至2022年6月期间共纳入了 58名uHCC患者,其中23人接受ALPPS治疗(ALPPS组),35人接受基于TACE联合仑伐替尼的系统性治疗(systemic treatment,ST组),在ST组中,有26人在接受仑伐替尼和TACE的同时,还接受了 PD-1抑制剂治疗。主要评估终点是OS。同时分别评估ALPPS组患者的无复发生存期(disease-free survival,DFS)和ST组患者的PFS。研究结果ALPPS 组患者的 mOS 为 60.73 个月(95%CI:7.76-113.71),ST 组患者的mOS为17.93个月(P=0.08,95%CI:1.41-34.46)。以随访时间6个月为分界值时,landmark分析显示,6个月后ALPPS组的生存率明显高于ST组[P=0.02,危险比(hazard ratio,HR)=0.20,95%CI:0.04-0.90]。ALPPS 组的中位 DFS 为 15.0 个月(95%CI:0.0-32.2),ST 组的中位 PFS 为 13.2 个月(95%CI:0.Lorlatinib化学结构91-25.4)。年龄≥ 55 岁(P=0.0058,HR=3.38,95%CI:1.42-8.03)和门静脉瘤栓的存在(P=0.0106,HR=2.91,95%CI:1.28-6.6)是 uHCC 患者 OS 的独立危险因素。研究结论本研究的分析表明在长期生存率方面,ALPPS比基于TACE联合仑伐替尼的全身治疗有更好的潜力,但可能会在短期内导致更高的发病率和死亡率。第二部分肝细胞癌基因组不稳定性相关lncRNA预后模型的开发和验证研究背景长链非编码核糖核酸(Long noncoding RNAs,lncRNAs)可通过影响基因组的不稳定性,在多种癌症类型的启动和进展中发挥关键作用。然而,基因组不稳定性相关的lncRNAs在HCC中的作用仍不清楚。因此,我们通过结合体细胞突变数据和癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库中的RNA-Seq数据来筛选与HCC基因组不稳定性相关的lncRNAs。研究方法我们利用TCGA数据库中HCC队列的基因数据,首先通过体细胞突变数据计算了每个样本的突变总数,分类出基因组不稳定性相关的lncRNAs,随后使用lncRNA表达数据、mRNA表达数据和microRNA表达数据来构建竞争性内源性RNA(competing endogenous RNA,ceRNA)网络。将 HCC 样本被随机分成训练集和验证集,在训练集中通过单变量Cox回归和多变量Cox回归分析筛选出与基因组不稳定性相关的lncRNAs,并在验证集中验证。同时我们还用R包“CIBERSORT”计算了每个病人的免疫评分,并探讨了肝细胞癌中基因组不稳定性与免疫微环境之间的关系。研究结果我们建立了一个包括ZFPM2-AS1和MIR210HG的基因组不稳定性相关lncRNA 模型(genomic instability-related lncRNA model,GLncM)用于预测的HCC预后情况,并Docetaxel纯度在验证集中验证了该模型的稳健性。为了进一步评估了 GLncM的预测性能,我们将其与之前文献中的HouLncM和SunLncM模型进行比较,发现GLncM模型在0.5年、1年、3年和5年时对HCC患者生存时间的预测均明显高于另外两个模型。研究结论本研究表明证明GLncM模型可以作为HCC预后的有效指标,为评估HCC患者的预后提供了一个新的方向和策略。第三部分探索在不可切除的肝细胞癌患者中能够预测免疫治疗疗效的相关生物标志物的前瞻性研究第一节比较基线68Ga-FAPI和18F-FDG PET/CT对PD-1抑制剂和仑伐替尼治疗不可切除肝细胞癌患者疗效和临床结局的预测价值研究背景成纤维细胞激活蛋白(fibroblast activation protein,FAP)有助于免疫抑制并导致对免疫疗法的抵抗。此研究旨在比较镓68标记的成纤维细胞激活蛋白抑制剂(Gallium 68-labeled fibroblast activation protein inhibitor,68Ga-FAPI)PET/CT 和氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)PET/CT 基线指数在接受 PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗的uHCC患者的治疗反应和在生存预测中的作用。研究方法在这项前瞻性队列研究中,共招募了 22名接受使用PD-1抑制剂和仑伐替尼联合治疗的uHCC患者,在基线和2-3程治疗后接受18F-FDG和68Ga-FAPI PET/CT检查。基线PET/CT的半定量指标被测量为FDG最大标准摄取值(maximum standard uptake value,SUVmax)、代谢肿瘤体积(Metabolic tumor volume,MTV)、病灶糖酵解总量(total lesion glycolysis,TLG)、FAPI SUVmax、FAPI 摄取强烈的肿瘤体积(FAPI-avid tumor volume,FTV)和总病灶 FAP(total lesion FAP,TLF)表达。主要终点是治疗后的持久/非持久临床获益(durable/non-durable clinical benefit,DCB/NDB),次要终点是 PFS 和 OS。研究结果在招募的所有患者中,联合治疗的ORR为32%(7/22)。中位PFS和OS分别为4.8个月(95%CI:1.5-8.5)和 14.4个月(95%CI:12.2-16.6)。NDB患者的FTV和TLF明显高于DCB患者,而FDG参数在两组中有所重叠。较高的FAPI摄取肿瘤负担(FTV>230.46mL或者TLF>961.74 SUVbw*mL)能预测更短的PFS(4.0个月 vs.13.5个月;P=0.016)和OS(7.8个月vs.未达到;P=0.030)。代谢性肿瘤负担较高的患者(MTV>206.80 mL或者TLG>693.53 SUVbw*mL)往往有较短的OS(P=0.085)。在多变量分析中,较高的FAPI摄取肿瘤负担(P=0.020,HR=3.88,95%CI:1.26-12.01)和大血管侵犯(P=0.039,HR=4.00,95%CI:1.06-15.14)是PFS的独立危险因素;而较高的FAPI摄取肿瘤负担(P=0.035,HR=5.92,95%CI:1.19-29.42)和骨转移的存在(P=0.022,HR=5.88,95%CI:1.33-25.93)是uHCC患者OS的独立危险因素。研究结论基线时68Ga-FAPI PET/CT上的体积指数是潜在的独立预后因素,可预测接受PD-1抑制剂和仑伐替尼联合治疗的uHCC患者的DCB、PFS和OS。基线时68Ga-FAPI PET/CT可能有助于筛选出能在联合治疗中获益的uHCC患者。第二节不可切除的肝细胞癌患者中外周血免疫相关蛋白预测免疫治疗疗效的探索性小样本前瞻性研究研究背景近年来免疫治疗为uHCC患者带来了新的治疗格局,但并非所有患者都能从中获益。已知的可以用来预测免疫治疗反应的有PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷等,但由于其在HCC组织中的低表达,其预测结果仍不够可靠。因此迫切需要开发新的能在uHCC中预测免疫治疗反应的生物标志物。研究方法在这项小样本的前瞻性探索性研究中,我们共纳入了 10名初治的uHCC患者,收集了 27份靶向免疫治疗前后的血浆样品,利用Olink技术分析了外周血中92个肿瘤免疫相关的蛋白质变化。我们根据mRECIST标准对治疗反应进行评估。研究结果我们对所有患者进行了生存分析,中位随访时间为11.6个月(95%CI:9.7-13.4个月)。所有患者的mOS为10.4个月(95%CI:6.9-13.9个月),mPFS为5.2个月(95%CI:0-13.7个月)。对DCB和NDB组的患者基线时外周血中的蛋白水平进行分析,发现相比于NDB组,DCB组ARG1和CXCL11的水平较高,ADGRG1的水平则相反。在DCB组中,治疗后血浆中IL-15、IL-8、VEGFR2、Tie2、ANGPT2和Gal-1相较于基线时下降。在NDB组中,治疗后血浆中ADGRG1 下降。研究结论在uHCC患者中,外周血中免疫相关蛋白有望成为预测免疫治疗疗效的新的生物标志物,但仍需进一步扩大样本量进行研究与验证。