研究背景:恶性肿瘤的乏氧区是肿瘤微环境的特征之一,因为乏氧区的存在,极大的限制了抗肿瘤药物的治疗效果,甚至乏氧区肿瘤细胞还可产生放疗抵抗性,导致治疗后肿瘤细胞残留。而肿瘤的乏氧区却是厌氧菌适宜的生长繁殖环境,依靠厌氧菌的厌氧靶向性可将抗肿瘤药物运输至肿瘤乏氧区。虽然化疗在恶性肿瘤治疗中仍占主导地位,但是常规化疗药物很难到达实体瘤的乏氧区,这显著削弱了其疗效。细菌介导的药物传递系统可能成为改善恶性肿瘤治疗结果的有效靶向策略。因为厌氧细菌具有选择性地将药物负载输送到肿瘤乏氧区域的独特能力。方法与结果:我们使用甲氧基聚乙二醇(m PEG)和ε-己内individual bioequivalence酯(ε-CL)在辛酸亚锡(Sn(Oct)_2)的催化下合成甲氧基聚乙二醇-聚己内酯(m PEG-PCL)。然后利用m PEG-PCL包裹紫杉醇(PTX)形成PTX-NPs,再在PTX-NPs表面包裹一层具有粘附性的聚多巴胺(PDA),得到PDA-PTX-NPs。将Bif与PDA-PTX-NPs共同孵育,最终得到生物杂化物Bif@PDA-PTX-NPs。通过形态学、紫外分光光度法、激光共聚焦荧光图像等研究,证实了Bif与PDA-PTX-NPs的成功结合。我们的研究是以婴儿双歧杆菌(Bif)为基础,Bif不仅是厌氧菌,还是益生菌。具有抗肿瘤作用的PDA-PTX-NPs与Bif结合后,Bif@PDA-PTX-NPs生物杂化物可将PDA-PTX-NPs带到肿瘤乏氧区,使PTX在肿瘤组织中的药物浓度增加,促进抗肿瘤纳米颗粒的治疗效果。在体外实验中,通过药物释放分析、细胞毒性评价、划痕实验、细胞摄取评估、细胞凋亡实验、肿瘤微环境响应评价证实了生物杂化物Bif@PDA-PTX-NPs良好的抗肿瘤效果,同时细菌表面黏附的纳米颗粒在血液循环中不易脱落。还通过体内药物生物分布、共定位荧光图像证实了Bif的厌氧靶向性。在体内实验中,我们通过绘制瘤体积变化曲线、生存曲线、~(18)F-FDG RSL3PET/CT显像、免疫组化分析和H&E染色分析评估了Bif@PDA-PTX-NPs生物杂化物良好的抗肿瘤疗效。最后为了评价药物递送系统的安全性,我们进行了重要脏器的H&E染色分析、血液学分析、体外溶血试验、空白载体细胞毒性实验,还对免疫系统正常的小鼠注射了不同浓度的细菌,结果表明,m PEG-PCL载体、Bif和生物杂化物都是非常安全的。因此,本研究设计的自我驱动的生物杂化物Bif@PDA-PTX-NPs在保持紫杉醇毒性的同时,依靠婴儿双歧杆菌成功将紫杉醇靶向递送至肿瘤乏氧区,提高了肿瘤乏氧区的药物浓度,从而提升了治疗效果并降低了毒副反应。结论:我们通过使用PDA作为粘黏剂将PTX-NPs与Bif偶联而获得生物杂交物Bif@PDA-PTX-NPs。由于厌氧细菌的自驱动特性,生物杂交体可以在实体瘤的乏氧区域积累。此外,杂化物对肿瘤环境中的高GSH浓度和酸性条件产生智能响应导致PTX-NPs从细菌脱离,然后购买NSC 119875持续释放药物以抑制肿瘤细胞增殖并增强细胞凋亡。因此,这种由厌氧菌介导的生物杂交体为恶性实体瘤的靶向化疗提供了一种新的治疗策略。