研究目的:既往的大型长期随访队列研究观察到抑郁症状和患阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的风险升高有关,但它们两者之间的关系仍epigenetics (MeSH)未完全阐明。有研究表明,小胶质细胞激活代表的神经炎症不管是在抑郁症还是在AD的病因中都扮演着重要角色,而与小胶质细胞激活密切相关的脑脊液(Cerebrospinal fluid,CSF)可溶性 TREM2(Soluble triggering receptor expressed on myeloid cell 2,sTREM2)蛋白已被证明在AD不同阶段中随着AD病理的变化而变化,但它与轻度抑郁症状(Minimal depressive symptom,MDS)的关系,一种出现抑郁症状但还未达到抑郁诊断标准的临床表现,以及它与MDS和AD病理中的关系尚不清楚。本研究旨在探讨它们三者之间的关系。探究方法:本研究从中国人阿尔茨海默病生物标志物和生活方式(Chinese Alzheimer’s Biomarkerand Lifestyle,CABLE)研究中招募了 796 名认知正常的参与者。通过汉密顿抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale,HDRS)评估参与者的抑郁症状水平。CSF sTREM2、Aβ(Amyloid β)42、Ptau(Phosphorylatedtau)和 TaMLN4924分子量u(Total tau)的水平则使用酶联免疫吸附(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)实验测定。根据HDRS得分将参与者分为MDS(≥1且≤7)和正常(=0)组(Normal group,NG)。首先,我们使用 DABEST(Data Analyses with Bootstrap-coupled ESTimation)评估了 MDS和NG中脑脊液sTREM2水平的差异。其次,我们用多元线性回归分析检测了 MDS和sTREM2、AD病理(CSF Aβ42、CSF Ptau和CSF Tau以及它们之间的比值)以及认知之间的关系,校正了年龄、性别、教育年限和载脂蛋白(Apolipoprotein E,APOE)ε4携带者状态。最后,我们用因果中介分析来探究sTREM2是否可以调节MDS和AD病理之间的关系。此外,我们在按性别、年龄和APOEε4携带者状态分层的亚组中也进行了上述同样的统计分析。研究结果:在总人群以及各亚组中,MDS参与者相较于NG参与者呈现出较低的CSF sTREM2水平。多元线性回归结果提示MDS与较低的sTREM2(p<0.0001)、CSF Aβ42(p<0.0001)以及较差的认知表现(Mini-Mental State Examination,MMSE,p=0.0014)相关,但是与tau相关病理(CSFPtau和CSF Tau)并无明显相关性。基于中介模型的结果提示,sTREM2部分介导了 MDS和CSF AD病理之间的关系(p<0.0001),介导比例从2.91%到32.58%不等。此外,我们还发现sTREM2和淀粉样蛋白共同介导了 MDS对认知的影响。值得注意的是,在亚组分析中表明,sTREM2在上述统计模型中的结果在APOE ε4未携带者NSC 125973体内实验剂量组中最为显著。结论及意义:总而言之,我们的研究结果表明早期抑郁症状和小胶质细胞激活密切相关,并且这一表现没有年龄和性别上的差异。此外,我们还发现早期抑郁症状和AD淀粉样病理也有着密切联系。而且,小胶质细胞的激活代表着神经炎症在早期抑郁症状和AD病理之间扮演着重要调节作用。这三者之间的关系尤其在APOEε4风险基因未携带的人群中更为显著。这为AD早期阶段患有抑郁症状的病人提供了治疗手段,因为靶向sTREM2可能会减少淀粉样蛋白沉积并改善认知功能。