新烟碱类杀虫剂(Neonicotinoid insecticides,简称NNIs)是一类作用于昆虫乙酰胆碱受体(nAChR)的广谱性杀虫剂,因其高效、低毒等优势目前已成为全球杀虫剂市场的重要组成部分。NNIs在农田生态系统中主要被应用于叶面喷雾、作物种植时的土壤和种子处理,其对多种重要的经济作物害虫,如蚜虫、粉虱、叶蝉等均具有高致死效应。然而,NNIs在农作物种植期间被盲目加大用药量以期提高防治效果,该举措同时加剧了靶标生物抗药性与非靶标生物毒性问题,如诱导鱼类的神经毒性、蜜蜂的免疫损伤等。此外,NNIs因分子量小、水溶性高等特点极易在水体和土壤等环境介质中富集,且约有2%～20%的有效成分被植物吸收后遍布根、茎、叶、花、果实等各部位,最终以“水—土壤一植物”系统污染食物链进入人体组织并对人体健康构成威胁。已有流行病学Q-VD-Oph浓度研究指出,NNIs与人体的致癌作用、发育障碍、致畸作用等均具有一定的相关性。尽管人们已经意识到了 NNIs的生态环境问题,并据此开展了风险评估及新型替代品研发等工作,但NNIs对靶标生物的抗药性与非靶标生物的毒性问题尚未得到根本性解决,且评估结果显示最新登记使用的NNIs也不具备最优的毒理学特征。因此,构建NNIs暴露下靶标生物抗药性、非靶标生物毒性以及人体健康风险的全方位立体型评估与管控体系,开展符合药物研究开发标准的新型绿色农药替代品是农药管理和研发过程中需要考虑的重要课题。本论文借助估计程序接口(Estimation Programs Interface,简称EPI)、生态结构活动关系(Ecological Structure Activity Relationships,简称 ECOSAR)、农药属性(Pesticides Properties DataBase,简称PPDB)数据库,利用分子对接法、分子动力学法、毒代动力学法、急性与慢性参考剂量评估法、毒性单位法、危害指数法构建了 NNIs暴露下的生态环境风险评估与管控体系,提出了针对不同地区、不同作物的NNIs管控与施用建议。此外,采用毒性回归方程、模糊综合评价法、综合集成赋权法修正了 NNIs集成风险的三维定量构效关系(3D quantitative structure-activity relationship,简称3D-QSAR)模型,设计了双向生物毒性选择性与人体健康风险友好性的NNIs替代物分子。最后,通过Gaussian 09、PaDEL-Descriptor、Chembiodraw等软件,借助密度泛函与含时密度泛函理论,利用归一化法、皮尔逊相关系数法、随机森林(Randomforest,RF)与决策树(Decision tree,DT)辅助的机器学习方法开展了 NNIs替代物分子可合成性预测研究,填补了 NNIs替代物分子可合成性预测领域的空白。NNIs暴露下生态环境风险评估与阻控方面,以农田靶标与非靶标生物、全国性生活饮用水水源为例,分别构建了农田生态系统NNIs暴露下靶标生物抗药性与交互抗性、非靶标生物毒性与联合毒性双向选择性风险识别与管控体系、全国性生活饮用水中NNIs及其转化产物暴露下联合毒性及经口摄入毒性暴露风险评价体系;制定了可有效抑制交互抗性与联合毒性的增效剂阻控方案,理想方案下的调控效果分别高达50%和200%以上;确定了粮食作物和蔬菜作物中NNIs施用优先控制名单;提出了可减弱NNIs及其转化产物在饮用水中潜在生态环境风险的管控与selleck化学施用建议。NNIs绿色替代品设计与筛选方面,以种植区域农田生态系统、种植区域medical marijuana附近敏感人群为例,源头预防角度,基于动物、植物、微生物选择性总指标及致癌性、致突变性、皮肤致敏性、皮肤刺激性集成评价指标,分别构建了双向生物毒性选择性与人体健康风险友好性3D-QSAR模型,设计了1种靶标生物毒性提升(提升程度约为13.69%)与非靶标生物毒性降低(降低程度约为70.20%)、2种多毒性(致癌性、致突变性、皮肤致敏性、皮肤刺激性)单效应及集成效应评价等级均为低风险的NNIs替代物分子;过程控制角度,提出了多情景下具有双向生物毒性选择性的靶标突变体改造方案,配体修饰-受体改造的联合改善效果最高可达30%以上,制定了可降低NNIs残留所导致叶片氧化损伤以及促进不同土壤类型下(偏酸性、中性、偏碱性)微生物降解NNIs的外部环境因素调控方案(降解效率分别提升61.90%、45.50%、26.82%);末端治理角度,基于NNIs及其替代物分子与人类乙酰胆碱受体α4β2亚型的作用机理,提出了可有效缓解NNIs暴露下人体发生致癌与致突变风险的合理饮食建议,该建议下人体健康风险的理想改善效果最高约为300%。NNIs绿色替代品可合成性预测方面,以理论设计NNIs替代品为例,构建了基于bagging-RF/DT算法的NNIs替代物分子可合成性正向与未标注(Positive andunlabeled,PU)机器学习预测与验证模型,筛选出三种标记为“正向”样本的NNIs替代物分子(UN-1、UN-2、UN-3),实现了将“未标记”样本数量缩减95.89%的目标,突破了顺式NNIs在合成开发方面的瓶颈,填补了将机器学习方法应用于预测NNIs替代物分子可合成性领域的空白。本论文旨在创新性的开发靶标生物抗药性、非靶标生物毒性、人体健康风险全方位立体型风险评估与管控体系,切实提出NNIs绿色农药替代品修饰与可合成性预测耦合方案,以期形成“源头预防一过程控制一末端治理”的农业源污染防治成套技术模式,为实现我国农业绿色发展提供新思路。