慢性肾脏病伴高尿酸血症患者血清非靶向代谢组学研究

目的高尿酸血症(Hyperuricemia,HUA)是慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease,CKD)常见的并发症。反之,HUA又可促进CKD的疾病进展。然而,HUA在CKD发展中的分子机制仍不十分清楚。本研究旨在探讨CKD发生HUA的可能危险因素,以及通过代谢组学方法分析CKD合并HUA(HUA-CKD)患者的血清代谢物谱,利用数据库鉴定代谢物的途径,并确定潜在生物标志物,为HUA促进CKD进展提供客观依据。方法选取2021年5月至2021年10月在绵阳市中心医院就诊的92例CKD患者作为研究对象,根据非同日两次空腹血清尿酸水平,将CKD患者分成HUA组(HUA-CKD)51例和非HUA组(NUA-CKD)41例。纳入同期46例健康体检志愿者作为对照组。1.用生化分析仪检测CKD患者的常见空腹血清LEE011临床试验肾功能和血脂水平,并计算估计肾小球滤过率(estimated Glomerular Filtration Rate,e GFR),比较两组各项指标之间的差异,并用logistic回归分析探讨CKD患者发生HUA的危险因素。2.用超高效液相色谱-串联质谱(Ultra Performance Liquid Chromatographytandem Mass Spectrometry,UPLC-MS/MS)技术对所有受试者的血清进行非靶向代谢组学分析。采用主成分分析、偏最小二乘判别分析和热图进行多元统计分析,以确定血清的特征,并利用代谢通路分析鉴定各组间异常的代谢途径,以帮助了解HUA-CKD的代谢变化。3.采用受试者工作特征曲线(Receiver Operating Characteristic Curve,ROC)确定候选生物标志物,并通过相关性分析探讨血清标志物与临床常用生化指标(肾功能和血脂)的关系。结果1.多因素logistic回归分析结果显示,补体C1q(Complement C1q,C1q)、总胆固醇(Total Cholesterol,TC)和甘油三酯(Triglyceride,TG)是CKD患者发生HUA的危险因素。2.通过基于UPLC-MS/MS的非靶向代谢组学分析了健康体检者(Healthy Controls,HC)、NUA-CKD和HUA-CKD患者的血清代谢组学特征。结果表明,任意两两组之间的血清代谢物谱均具有显著性差异(P?0.05)。通过对比分析发现,在HC和NUA-CKD组之间鉴定出75种差异代谢物,在HC和HUACKD组之间鉴MLN8237供应商定出109种差异代谢物,在NUA-CKD和HUA-CKD组之间鉴定出34种差异代谢物。这些代谢物主要为氨基酸和脂质或脂质相关物质。除此之外,与NUA-CKD组相比,HUA-CKD组的多种脂质或脂质相关代谢物的水平呈下降趋势。3.代谢途径分析结果显示,与HC组相比,NUA-CKD患者有2条代谢途径紊乱(包括色氨酸代谢和α-亚麻酸代谢),而HUA-CKD患者有3条代谢途径紊乱(包括甘油磷脂代谢、色氨酸代谢和α-亚麻酸代谢);而与NUA-medically compromisedCKD组相比,HUA-CKD患者的甘油磷脂代谢途径紊乱。4.ROC曲线分析结果显示,Dl-乳酸和鞘氨醇-1-磷酸在鉴别HC和NUACKD方面具有较高的诊断性能(AUC≥0.80);左旋肉碱、Dl-乳酸、鞘氨醇-1-磷酸、脱氧胆酸、L-色氨酸和胆红素在鉴别HC和HUA-CKD方面具有较高的诊断性能(AUC≥0.80);丁酰磷酸和2-甲基丙酰磷酸酯在鉴别NUA-CKD和HUA-CKD方面具有较高的诊断性能(AUC≥0.80)。通过相关性分析发现,区分HUA-CKD组和HC/NUA-CKD组的潜在标志物均与e GFR具有显著相关性(P?0.05)。结论1.C1q、TC和TG是CKD患者发生HUA的危险因素。2.甘油磷脂代谢途径的改变与HUA-CKD的发生密切相关,并且可能在CKD向HUA-CKD的发展中起重要作用。3.在HUA-CKD组与HC/NUA-CKD组之间鉴定出一些具有诊断价值的潜在生物标志物,这些物质与e GFR具有显著相关性,提示其具有诊断HUACKD的巨大潜力,对研究HUA-CKD的发生和发展机制具有较好的参考价值。