研究目的:比较恩替卡韦(entecavir,ETV)经治的慢性乙型肝炎低病毒血症(low-level viraemia,LLV)患者,继续应用恩替卡韦,换用富马酸丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamida fumarate,TAF)或换用恩替卡韦联合富马酸丙酚替诺福韦治疗12周、24周及48周的有效性和安全性,探讨三种治疗方案中影响低病毒血症的相关因素。研究方法:回顾性纳入2020年07月到2022年10月就诊于青岛大学附属医院,应用ETV满48周,出现低病毒血症的慢性乙型炎患者246例,分为三组,其中继续应用ETV组86例,换用TAF组83例,换用ETV联合TAF组77例。观察三组患者治疗后第12周、24周及48周时完全病毒学应答率(CVR率)及患者血清乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)载量下降值乙型肝炎病毒e抗原(HBe Ag)转阴率及Hstreptococcus intermediusBe Ag血清学转换率;丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)水平变化;肝纤维化及肝硬化肝癌发生率;肾功能、血磷、血钙、肌酸激酶水平变化及不良事件发生率。分析探讨三种方案治疗48周后,导致各方案仍然出现LLV的相关影响因素。研究结果:1.CVR率ETV组、TAF组及联合组,12周分别为17.4%、42.2%及61.0%,差异存在统计学意义(P<0.001);24周分别为18.6%、57.8%及72.7%,差异存在统计学意义(P<0.001);48周分别为29.1%、73.5%及90.9%,差异存在统计学意义(P<0.001)。用药12周、24周及48周,三组间两两相比,均存在统计学差异(P<0.05)。2.HBV DNA载量(log10IU/ml)下降值中位数ETV组、TAF组及联合组,12周分别为0.16(0.05,0.45)、0.94(0.29,1.41)及1.18(0.53,1.66),总体分布存在统计学差异(P<0.001);24周分别为0.17(0.03,0.46)、1.35(0.71,1.65)及1.49(1.08,1.89),总体分布存在统计学差异(P<0.001);48周分别为0.34(0.04,1.28)、1.49(1.11,1.85)及1.65(1.38,2.11),总体分布存在统计学差异(P<0.001)。用药12周、24周及48周,三组间两两相比,均存在统计学差异(P<0.05)。3.三组患者第24周及48周时HBs Ag清除率、HBe Ag转阴率及HBe Ag血清学转换率无统计学差异(P>0.05)。4.ALT、AST、TBIL第12周、24周及48周时,三组相比中位数水平分布无统计学差异(P>0.05)。三组基线和48周自身前后比较,ETV组ALT、AST、TBIL中位数水平分布无统计学差异(P>0.05);TAF组及联合组ALT、AST中位数水平差异有统计学意义(P<0.05),TBIL水平差异无统计学意义(P>0.05)。5.三组患者APRI及FIB-4第24周及48周,差异无统计学意义(P>0.05)。TAF组24周时发生肝癌1例,ETV组及联合组48周内未发生肝癌,三组间无统计学差异(P>0.05)。三组48周内无新发肝硬化。6.三组患者24周、48周肾小球滤过率(e GFR)、血Liproxstatin-1磷、血钙、肌酸激酶及不良事件发生率相比差异无统计学意义(P>0.05)。三组患者基线和48周e GFR水平自身前后比较,TAF组总体分布存在统计学差异(P=0.003);ETV组及联合组总体分布无统计学差异(P>0.05)。三组患者48周内不良事情发生率无统计学差异(P>0.05)。7.继续应用ETV的患者,年龄偏小是持续低病毒血症的独立危险因素(OR=1.046,95%CI:1.001-1.127,P<0.05)。换用TAF的患者,HBV DNA载量水平高是持续低病毒血症的独立危险因素(OR=0.142,95%CI:0.048-0.421,P<0.001)。ETV联合TAF用药的患者,HBV DNA载量水平高是持续低病毒血症的危险因素(OR=0.239,95%CI:0.059-0.966,P<0.001)。研究结论:1.ETV经治的慢性乙型肝炎LLV患者,换用TAF或ETV联合TAF在CVR率和HBV DNA载量下降值方面均优于继续使用ETV;联合用药比换用TAFLapatinib配制单药可以更大比率、更早实现CVR。2.换用TAF或联合用药与继续使用ETV相比,可降低ALT及AST水平。换用TAF较继续应用ETV或联合用药可一定程度上改善肾功能。3.年龄偏小是继续应用ETV发生LLV的独立危险因素,HBV DNA载量水平高是换用TAF或联合用药发生LLV的危险因素。