研究背景:类风湿关节炎(RA)是一种以滑膜炎症和关节骨破坏为主的慢性全身性炎症性疾病。资木瓜总苷(total saponins of chaenomeselleckchemles speciosa,TSCS)是从中药皱皮木瓜中提取的有效活性部分,具有抗炎免疫作用,然而,其在RA关节破坏中的作用仍不明确。目的:通过关节组织肥大细胞-核因子κB受体活化因子配体(RANKL)-破骨细胞-核因子κB受体活化因子(RANK)/骨保护素(OPG)途径探讨资木瓜总苷对葡萄糖-6-磷酸异构酶(G6PI)诱导性RA小鼠的骨保护作用及机制。方法:将70只雄性DBA/1小鼠随机分为5组,分别是正常组、模ABT-199配制型组、资木瓜总苷低剂量(60 mg/kg)组、资木瓜总苷高剂量(240 mg/kg)组和雷公藤多苷(30 mg/kg)组,每组14只,使用G6PI混合多肽免疫制备G6PI诱导性关节炎模型,百日咳毒素加强免疫;观察记录各组小鼠体重、足趾厚度、关节炎评分,计算脾脏指数;苏木精-伊红(HE)染色、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色观察小鼠踝关节组织的滑膜炎症及骨破坏情况;甲苯胺蓝(TB)染色检测踝关节组织中肥大细胞活化情况;免疫组化检测小鼠踝关节组织中类胰蛋白酶(Tryptase)的表达;酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测小鼠血清中白细胞介素6(IL-6SMRT PacBio)、踝关节组织中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、组胺(Histamine)、IL-4、IL-10的含量;Western blot检测小鼠踝关节组织中RANKL、RANK、OPG、肿瘤坏死因子受体相关蛋白6(TRAF6)、活化T细胞核因子1蛋白(NFATC1)蛋白的表达情况;q RT-PCR检测小鼠踝关节组织中RANKL、RANK、OPG、TRAF6、NFATC1 m RNA的表达情况。结果:与正常组比较,模型组小鼠体重减轻,关节肿胀明显,关节炎评分显著升高,踝关节组织出现明显滑膜增生和炎性浸润,破骨细胞数量明显增多,软骨组织破坏明显,肥大细胞异常活化,血清中IL-6含量及踝关节组织中TNF-α、Histamine含量显著升高,而IL-4及IL-10含量显著降低,踝关节组织中RANKL、RANK、TRAF6、NFATC1蛋白及m RNA的表达均显著升高,而OPG蛋白及m RNA的表达降低;与模型组比较,治疗组小鼠体重稍增长,关节肿胀均减轻,关节炎评分均显著降低,滑膜增生及炎性浸润明显减轻,破骨细胞数量明显减少,软骨组织破坏减轻,肥大细胞异常活化减少,血清中IL-6含量及踝关节组织中TNF-α、Histamine含量均降低,而IL-4及IL-10含量均升高,踝关节组织中RANKL、RANK、TRAF6、NFATC1蛋白及m RNA的表达均显著降低,而OPG蛋白及m RNA的表达升高。结论:资木瓜总苷的RA骨保护作用与抑制肥大细胞活化,降低炎性因子IL-6、TNF-α、Histamine的水平,提高抗炎因子IL-4及IL-10的水平,调节RANKL/RANK/OPG信号通路从而抑制破骨细胞的活化有关。