两株深海曲霉代谢产物及活性研究

本文主要是针对两株海洋来源曲霉属真菌的代谢产物进行研究,内容包括了两个课题。(1)对Aspergillus fumigatus CBC18132次级代谢产物中聚酮类、生物碱类等成分结构解析及其活性研究。(2)对Aspergillus versicolor YPH93代谢的芳香型没药烷型倍半萜类化合物进行手性拆分、对文献中类似结构进行研究以及一个天然铁死亡抑制剂(29)的发现。综述了2014年-2021年以来海洋来源曲霉属真菌重要类别的结构及活性,海洋曲霉属真菌可以产生结构新颖、生物活性显著的化合物。对A.fumigatus CBC18132次级代谢产物进行研究。基于对粗提物的波谱数据及质谱数据分析,综合运用MCI树脂、ODS、硅胶柱层析、半制备HPLC等多种色谱层析技术对A.fumigatus CBC18132次级代谢产物进行了分离。利用核磁共振波谱(~1H NMRBYL719,~(13)C NMR,2D NNR)、高分辨质谱(HRESIMS)、紫外光谱(UV)和圆二色光谱(CD)等手段鉴定化合物的结构。从该菌株中分离了22个化合物,包括2个新聚酮(1-2),6个已知聚酮(3-7、22),14个已知生物碱(8-21)(主要为吲哚类和喹唑啉类)。对A.versicolor YPH93代谢的芳香型没药烷型倍半萜进行研究。课题组前期从该菌株获得17个芳香型没药烷型倍半萜,包括7个新的芳香型没药烷型倍半萜(23-26、28、29、31)及10个生源上相关的衍生物(27、30、32-39),未进行绝对构型的确定和活性的筛选。通过分析旋光和圆二色谱数据发现新化合物1-6近似消μ旋体,通过手性拆分获得三对对映异构体,化合物23-28,30-32是sydowic acid的衍生物,分析文献中该类结构发现部分化合物具有相似的结构及圆二色谱数据,但C-7构型不同,存在误定。因此本课题对该类结构进行了深入的研究,阐明了该类结构吡喃环的两种常见构象,C-7手性与CD谱图中210 nm的Cotton效应的关系,修正了文献中报道的6个化合物的结构(主要为绝对构型)。对两株真菌部分代谢产物进行活性研究。评价了部分化合物抗氧化活性、α-葡萄糖苷酶抑制活性、磷酸二酯酶抑制活性SCH772984、细胞毒活性、铁死亡活性quality control of Chinese medicine。发现化合物4在10μM时对erastin/RSL3诱导的HT1080细胞的铁死亡表现出一定的诱导作用。化合物29对erastin/RSL3诱导的铁死亡具有中等的抑制作用,EC_(50)值范围为2-4μM,化合物30在10μM时也表现出微弱的铁死亡抑制作用(约50%)。本论文第一部分研究了A.fumigatus CBC18132次级代谢产物,发现了两2个新的化合物并首次确定了化合物4的绝对构型,丰富了曲霉属真菌代谢产物。第二部分对课题组已获得的17个芳香型没药烷型倍半萜进行结构和活性研究,总结了波谱学数据与构型的关系,为该类化合物结构确定提供了理论依据,发现了1个铁死亡抑制剂(29)。